Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pankreatitt og teriflunomid - er det årsakssammenheng?



Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Jeg følger en pasient nå som har brukt Aubagio (teriflunomid) i lang tid for multippel sklerose (MS). Pasienten har noen dagers sykehistorie med feber og magesmerter som klinget av, men ble etterfulgt av et par dager polydipsi/polyuri/vekttap – deretter innlagt med nyoppdaget diabetes type I med ketoacidose + pankreatitt (forhøyet amylase 177 U/L og lipase 1000 U/L + lett ødematøs pankreas på CT). Ikke funn av gallestein eller andre utløsende årsaker til pankreatitt. Pasienten har hatt normal ALAT, ASAT, gamma GT og ALP gjennom forløpet. I Felleskatalogen er pankreatitt oppført som en bivirkning med ukjent frekvens. Jeg har bedt nevrologene ta stilling til om pasienten skal endre medikasjon, men vil gjerne høre RELIS sitt synspunkt på sammenheng mellom teriflunomid og pankreatitt.

Sammanfattning: Pankreastoksisk potensial av behandling med teriflunomid er ikke etablert. Selv om hendelsen er nevnt i preparatomtalen som en bivirkning med ukjent frekvens, er ikke dette ensbetydende med at det er dokumentert at det foreligger en kausal sammenheng. Mistenkt legemiddelindusert pankreatitt representerer en alvorlig legemiddelbivirkning, og RELIS oppfordrer til at hendelsen rapporteres som en mistenkt bivirkning av teriflunomid.


*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.

Svar: Generelt om serum amylase og lipase relatert til pankreatitt og diabetes
Amylase og lipase er biokjemiske markører som vanligvis undersøkes ved mistanke om pankreatitt hos pasienter med magesmerter. I UpToDate er det angitt at fortolkning må gjøres med varsomhet da andre tilstander som ikke involverer pankreas kan presentere med forhøyet amylase og lipase. Eksempelvis har 11-13 % av pasienter med magesmerter uten involvering av pankreas slike funn. Opptil 24 % av pasienter med diabetisk ketoacidose har en ikke-spesifikk stigning av lipase (1, 2).

Spørsmålsstiller angir at pasienten har nyoppdaget diabetes med diabetisk ketoacidose. Diabetes type I kan debuterte med ketoacidose, men det er også rapportert at diabetes type II kan debutere på slik måte, særlig ved en variant kalt KTP (ketosis-prone diabetes mellitus) (3).

Pankreatitt, preparatomtale og spontanrapportering
I preparatomtalen (SPC) til teriflunomid er pankreatitt angitt som en bivirkning med ukjent frekvens (4a). Ukjent frekvens indikerer at dette en hendelse rapportert utenfor de kliniske studiene med kontrollgruppe i form av placebo eller aktiv kontroll. For å kunne angi og klassifisere legemidler innenfor de benyttede bivirkningsfrekvensene, slik som "vanlig", "mindre vanlig", "sjelden", er utprøver avhengig av å kjenne til hvor mange pasienter som har vært eksponert for legemidlet. Ukjent frekvens innebærer at produsenten ikke kjenner til antall eksponert, men at reaksjonen sannsynligvis er rapportert gjennom spontanrapporteringssystemet beregnet på legemiddelovervåkning etter markedsføring. I slike tilfeller vil kausalitetsforholdet ofte være uavklart (5).

Bivirkningsrapporter
RELIS har tilgang til Verdens Helseorganisasjon (WHO) sin bivirkningsdatabase. Internasjonalt er det rapportert om i underkant av 150 tilfeller av pankreatitt under behandling med teriflunomid. Vel 20 % av disse er rapportert av lege eller farmasøyt, mens brorparten er rapportert av ikke-helsepersonell (6)*. Spontantrapporteringssystemet kan ikke brukes til si noe sikkert om årsakssammenheng, da både annen legemiddelbruk og annen sykdom som ikke nødvendigvis fremkommer i rapportene blant annet kan ha bidratt (6*).

Hva med leflunomid og pankreatitt?
Teriflunomid er en metabolitt til leflunomid (salgsnavn Arava). I preparatomtalen for teriflunomid trekkes det derfor frem at sikkerhetsprofilen til leflunomid (som har vært lengre tid på markedet) kan være relevant også hos pasienter som bruker teriflunomid for MS. I preparatomtalen til leflunomid er pankreatitt beskrevet som en svært sjelden bivirkning, uten at det gis ytterligere detaljer (4b). For leflunomid finner vi WHO-databasen i underkant av 130 rapporter hvor pankreatitt er rapportert (6*). Også her er det vanskelig å vurdere eventuell kausalitet.

Annen litteratur
Vi har ved søk i PubMed ikke funnet kasuistikker eller andre artikler hvor teriflunomid er satt i sammenheng med pankreatitt. Når det gjelder leflunomid finnes det artikler hvor pankreatitt er nevnt som rapportert hendelse (7, 8). En av studiene som neves er en kasus-kontroll studie hvor forfatterne ønsket å undersøke risiko for legemiddelindusert akutt pankreatitt ved ulike legemidler. Av 102 tilfeller med idiopatisk pankreatitt fant de ett tilfelle som de vurderte som sannsynlig utløst av leflunomid (7).

Videre behandling med teriflunomid?
Når det gjelder videre behandling av pasientens MS mener vi, som spørsmålsstiller er inne på, at valg om dette bør tas i samråd med pasientens nevrolog. Dersom det er aktuelt med (midlertidig) seponering minner vi om at teriflunomid har en særdeles lang halveringstid (4a). Ved andre alvorlige legemiddelreaksjoner, som mistenkes utløst av teriflunomid oppfordrer produsenten til at behandlende lege vurderer å ta i bruk akselerert eliminasjonsprosedyre (nærmere beskrevet i preparatomtalen) (4a).

Vi har i denne saken ikke vurdert/undersøkt hvorvidt pasientens nyoppdagede diabetes kan ha sammenheng med legemiddelbruken eller med pasientens pankreatitt.




Referenser:
  1. Swaroope S. Approach to the patient with elevated serum amylase or lipase. Version 15. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. mai 2018).
  2. Hirch IB, ME. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Clinical features, evaluation, and diagnosis. Version 28. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. mai 2018).
  3. Hirch IB, ME. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Epidemiology and pathogenesis. Version 14. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. mai 2018)
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Aubagio b) Arava. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 25. mai 2020
  5. Roland PDH, Fleiner HF. Bivirkninger: Ny forskrift og meldeplikt for farmasøyter. Nor Farmaceut Tidsskr 2020; 128 (2): 30-2.
  6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 25. mai 2020).
  7. Douros A, Bronder E, et al. Drug-induced Acute Pancreatitis: Results From the Hospital-Based Berlin Case-Control Surveillance Study of 102 Cases. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(7): 825-34.
  8. Cannon GW, Holden WL et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD): a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J Rheumatol 2004; 31(10): 1906-11.