Frågedatum: 11.06.2020

RELIS database ; id.nr. 6188, RELIS Nord-Norge

Olanzapin og myositt/fasciitt

Fråga: Henvendelse fra revmatolog. En pasient som har fått behandling med ZypAdhera (olanzapin) depotinjeksjon har fått påvist mulig myositt/fasciitt ved PET-scan. Det er tatt biopsi, men svar fra denne foreligger foreløpig ikke. Det kliniske forløpet er helt atypisk i forhold til primære myositter som vi vanligvis ser. Hva er kjent om myositt/fasciitt ved bruk av olanzapin?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet spesifikk dokumentasjon for myositt/fasciitt ved bruk av olanzapin, men olanzapin kan gi muskeltoksisitet i form av CK-stigning/rabdomyolyse. Intramuskulære injeksjoner kan også i sjeldne tilfeller gi lokale infeksjoner i hud og bløtvev.

Med mindre man har funnet en annen forklaring på pasientens sykdomsbilde vil vi oppfordre til at aktuelt tilfelle meldes til RELIS som en mistenkt legemiddelbivirkning. Det vil etter vår vurdering være ekstra sterk grunn til å mistenke olanzapin/depotinjeksjonen dersom det i dette tilfellet dreier seg om en lokalisert myositt/fasciitt i nærheten av injeksjonsstedet.


<i>*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.</i>

Svar: Vi har ikke funnet konkret dokumentasjon på myositt eller fasciitt som mistenkt bivirkning av olanzapin. Vi har heller ikke funnet dette beskrevet for det beslektede antipsykotikumet klozapin. Olanzapin har derimot vært assosiert med muskeltoksisitet i form av CK-stigning/rabdomyolyse uten at myositt spesifikt er angitt (1-5). Intramuskulær injeksjon av legemidler kan for øvrig i sjeldne tilfeller gi lokale infeksjoner i hud og bløtvev (8, 9). Vi omtaler kort begge formene for legemiddelbivirkning nedenfor.<br><br><b>Muskeltoksisitet i form av CK-stigning/rabdomyolyse</b><br>Olanzapin er, i likhet med enkelte andre atypiske antipsykotika deriblant klozapin, rapportert å kunne gi betydelig stigning i nivå av kreatinkinase (CK) og rabdomyolyse. Dette er rapportert hos pasienter som har utviklet malignt nevroleptikasyndrom (MNS), men i flere tilfeller også hos pasienter som ikke har hatt øvrige symptomer eller tegn til MNS. I enkelte tilfeller har pasientene hatt symptomer på myopati, men flere av pasientene har ikke hatt muskelsymptomer. I noen tilfeller oppsto CK-stigning allerede noen få dager etter oppstart med olanzapin, men tilfeller med latenstid på flere år er også beskrevet (1-5). Noen få kasuistikker oppsummeres kort nedenfor. <br><br>- En 25 år gammel mann fikk påvist forhøyet nivå av CK (1391 U/L) om lag et halvt år etter oppstart med olanzapin. Pasienten hadde ingen myopatisymptomer og heller ingen symptomer eller kliniske tegn på MNS. Forfatterne angir spesifikt at de ikke fant tegn til myositt, men det fremgår ikke hvilke undersøkelse som ble gjort for å utelukke dette. Olanzapin ble seponert etterfulgt av en forbigående økning i CK før nivået sank. Da det kort tid senere ble forsøkt oppstartet med antipsykotikumet amisulprid fikk han på ny CK-stigning, og denne ble også stoppet. Videre forløp er ukjent (1).<br><br>- En 29 år gammel mann fikk milde muskelrykninger i begge legger og CK-stigning til 949 U/L to dager etter oppstart med olanzapin. CK steg videre hurtig til 9250 U/L og helt opp til over 34 000 U/L. Pasienten hadde ingen symptomer eller kliniske tegn på MNS. Olanzapin ble seponert og han fikk behandling med forsert diurese, og CK-nivået normaliserte seg innen to uker (2). <br><br>- En 33 år gammel mann hadde brukt olanzapin i 7 uker, da en rutinetest avdekket betydelig forhøyet CK-nivå; 28 000 U/L samt myoglobinnivå på 2500 ng/ml. Pasienten hadde ingen myopatisymptomer eller tegn til MNS. Olanzapin ble seponert og han fikk behandling med forsert alkalisk diurese, med påfølgende normalisering av CK og myoglobinnivå innen 14 dager (3).<br><br>- En 62 år gammel mann fikk påvist rabdomyolyse to år etter oppstart med olanzapin, og uten noen forutgående doseøkning. Han utviklet symptomer i form av generalisert muskelsvakhet og paralyse, men ingen ekstrapyramidale symptomer eller tegn til MNS. CK ble målt til 13 046 U/L. Olanzapin ble stoppet og han fikk væskebehandling, etterfulgt av gradvis normalisering i løpet av en måned (4). <br><br><i>Mulig mekanisme</i><br>Mekanismen bak olanzapin (og atypisk antipsykotika)-indusert CK-stigning er ikke fullt ut avklart. Flere forfattere viser til at olanzapin har høy affinitet for serotonin 5-HT2a reseptorer, som uttrykkes i skjelettmuskelceller og som medierer cellulært glukoseopptak. Blokkering av disse reseptorene kan muligens hemme glukoseopptaket og øke muskelcellenes permeabilitet for CK. Noen forfattere spekulerer også i om CK-stigningen kan være en forløper til NMS, men at seponering av olanzapin har ført til at de andre typiske tegnene til NMS ikke har oppstått. Til tross for svært uttalt CK-stigning i enkelte tilfeller utviklet de fleste pasientene ikke nyresvikt, og årsaken til dette er ukjent (1-5). <br><br><b>Muskeltoksisitet ved overdose</b><br>En kasuistikk beskriver intoksikasjon med <i>klozapin</i> hvor pasienten i tillegg til en rekke andre intoksikasjonsreaksjoner også fikk påvist forhøyet nivå av CK (1387 U/L) samt biopsibekreftet ikke-inflammatorisk myositt. Pasienten hadde blant annet generalisert muskelsvakhet og ømhet, men ingen tegn til MNS (6).<br><br>Muskeltoksisitet av olanzapin er undersøkt i en retrospektiv gjennomgang av 64 overdosetilfeller. Forfatterne fant at 17 % av pasientene hadde CK på mer enn fem ganger øvre referanseverdi. Ingen av pasientene utviklet nyresvikt (7). <br><br><b>Infeksiøs myositt/fasciitt</b><br>Intramuskulære injeksjoner av legemidler har vært assosiert med sjeldne tilfeller av lokale infeksjoner i hud og bløtvev. En kasuistikk beskriver for eksempel septisk sjokk og nekrotiserende pyomyositt etter intramuskulær injeksjon av et annet atypisk antipsykotikum (paliperidon). Pasienten hadde brukt denne i to år, da hun tre dager etter siste injeksjon opplevde myalgi, frysninger og svimmelhet som forverret seg til septisk sjokk innen en uke. Utredning avdekket nekrotiserende pyomyositt, og pasienten fikk ikke flere depotinjeksjoner (8).<br><br>En annen artikkel viser til flere tilfeller av nekrotiserende bløtvevsfasciitt (necrotizing soft tissue fasciitis, NSTI) etter intramuskulær injeksjon av ulike legemidler, deriblant NSAIDs og enkelte antibiotika. Antipsykotika nevnes ikke spesifikt. Forfatteren angir at det trolig ikke er selve legemidlet, men den intramuskulære injeksjonen i seg selv som kan gi en vei inn for patogene organismer. NSTI var hyppigst rapportert hos immunsupprimerte pasienter, rusmisbrukere og diabetikere (9).<br><br><b>Spontanrapporterte bivirkningsmeldinger</b><br>Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO), som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden, inneholder bare noen få titalls rapportert hvor myositt er oppgitt som en mistenkt bivirkning av olanzapin. I flere av meldingene er det også oppgitt andre mistenkte legemidler, og noen av pasientene hadde en rekke symptomer/reaksjoner. Rapportene inneholder generelt lite utdypende informasjon om pasienter og hendelsesforløp, og det er dermed vanskelig å trekke så mye nyttig informasjon ut av disse tilfellene. Vi fant bare én rapport om fasciitt som mistenkt bivirkning av olanzapin, hvor pasienten hadde en rekke øvrige rapporterte symptomer og kliniske tegn, deriblant koma, leveraffeksjon, perifer nevropati, pankreatitt og akutt nyresvikt (10*). <br><br><b>Depotinjeksjon gir langvarig virkning</b><br>Olanzapin fra depotinjeksjonsvæske frisettes over en periode på mer enn fire uker. Halveringstiden for olanzapin etter injeksjon av ZypAdhera er 30 dager, sammenlignet med 30 timer etter oral administrasjon. Plasmakonsentrasjonen forblir målbar i flere måneder etter hver injeksjon, og produsenten angir at absorpsjon og eliminasjon er fullstendig først ca. seks til åtte måneder etter siste injeksjon (11). Den langvarige virkningen er problematisk dersom bivirkninger oppstår.

1. Punukollu B, Rutherford H. Serum creatine kinase elevation associated with olanzapine treatment. BMJ Case Rep (Epub 20. november 2008).
2. Baumgart U, Schmid R et al. Olanzapine-induced acute rhabdomyolysis-a case report. Pharmacopsychiatry 2005; 38(1): 36-7.
3. Perlov E, Tebartz van Elst L et al. Serum creatine kinase elevation as a possible complication of therapy with olanzapine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2005; 372(2): 168-9.
4. Lee YF, Mao WC et al. Delayed-onset rhabdomyolysis related to olanzapine: a case report. Singapore Med J 2016; 57(5): 279.
5. Marcus EL, Vass A et al. Marked elevation of serum creatine kinase associated with olanzapine therapy. Ann Pharmacother 1999; 33(6): 697-700.
6. Gupta GB, Sahu MK. Myotoxicity in acute clozapine overdose. Int J Psychiatry Clin Pract 2006; 10(4): 303-4.
7. Waring WS, Wrate J et al. Olanzapine overdose is associated with acute muscle toxicity. Hum Exp Toxicol 2006; 25(12): 735-40.
8. Tan EM, Marcelin JR et al. Necrotising pyomyositis complicating intramuscular antipsychotic administration. BMJ Case Rep 8. juni 2015
9. Abbate A, Almasio PL et al. Necrotizing soft tissue fasciitis after intramuscular injection. Case Rep Surg 2018:3945497.
10. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 10. juni 2020).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) ZypAdhera. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. mars 2020).