Frågedatum: 2020-06-12

RELIS database 2020; id.nr. 6189, RELIS Nord-Norge

Metformin: dosering og behandlingsvarighet for eggløsning, og sikkerhet ved bruk i første trimester

Fråga: En pasient med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) og barneønske har fått anbefalt metformin av gynekolog for å øke sjansene for eggløsning. Anbefalt å starte med 500 mg daglig og øke til høyeste tolerable dose. Hvor høy må dosen være for effekt på eggløsning? Hvor lang tid tar det før eventuell effekt på eggløsning kan ses? Foreligger det noen anbefalinger på hvor mange ganger per døgn det bør doseres? Og er det noe oppdatert forskning på sikkerhet ved bruk i første trimester når det gjelder å redusere risikoen for spontanabort? Henvendelse fra fastlege.

Sammanfattning: Metformin kan øke sjansen for eggløsning hos kvinner med polycycstisk ovariesyndrom (PCOS), selv om andre legemidler ofte anbefales som førstevalg. Optimal dosering er ikke endelig klarlagt men 500 mg x 3 og 850 mg x 2 -3 ser ut til å være mest undersøkt. Metformin er ikke ansett å være teratogent, men har egenskaper som gjør det relevant å etterlyse langtidsdata for barn eksponert i fosterlivet. Hos kvinner med PCOS er det anbefalt å seponere metformin ved konstatert graviditet. Det er sparsomt med data på effekten av fortsatt bruk av metformin videre i graviditeten og ikke godt dokumenterte effekter på forekomsten av spontanabort.

Svar: Metformin for eggløsning Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) angir at ved graviditetsønske hos kvinner med PCOS bør metformin 850 mg x 2 eller 3 overveies i tillegg til kost- og livsstilsendring ved overvekt og nedsatt glukosetoleranse. Når metformin brukes som ovulasjonsinduserende middel er det anbefalt å seponere ved konstatert graviditet. NEL angir for øvrig at letrozol tabletter er førstelinjebehandling for denne indikasjonen (spesialistoppgave) (1). Norsk veileder i gynekologi fra 2015 har i all hovedsak de samme anbefalingene som NEL (2).

UpToDate har oppsummert bruken av metformin ved PCOS og angir at om lag 50 % (varierer i ulike studier mellom 23 og 90 %) av kvinner med PCOS oppnår ovulatorisk menstruasjon. Optimal dose av metformin er ikke nøyaktig fastslått. De to mest studerte doseringsregimene er 500 mg x 3 (1,5 g daglig) og 850 mg x 2 (1,7 g daglig), men døgndoser opp til 2 - 2,5 g har vært brukt (3).

Verken NEL eller veilederen i gynekologi angir hvor lenge metformin kan eller bør brukes for å indusere eggløsning. I følge forfatterne av en artikkel fra American society for reproductive medicine fra 2019 er det publisert 6 randomiserte kontrollerte studier av ovulasjonshyppighet hos kvinner med PCOS hvor metformin sammenlignes med placebo. Resultatene i studiene er presentert som antall eggløsninger i løpet av et gitt tidsrom, oftest 3 eller 6 måneder, og viser gjennomgående bedre effekt av metformin enn av placebo (4). En av studiene angir imidlertid at tid til oppnådd eggløsning i gjennomsnitt var kortere hos de som fikk metformin (24 dager) enn hos de som fikk placebo (44 dager) (5 Fleming). Endepunktene i studier av legemidler til kvinner med PCOS og barneønske er antall påviste graviditeter og antall levende fødte barn. På disse endepunktene kommer metformin dårligere ut enn både letrozol og klomifen alene eller i kombinasjon med metformin (6). (Wang)

Sikkerheten av metformin brukt i første trimester Som nevnt over er det anbefalt å seponere metformin hos kvinner med PCOS så snart graviditet er konstatert. Hensikten med å bruke metformin ved PCOS er først og fremst å indusere eggløsning, og det er lite data på metformin brukt videre i svangerskapet. Unntaket er hos kvinner med diagnostisert diabetes type 2 eller svangerskapsdiabetes, men data fra disse populasjonene kan ikke uten videre overføres til populasjoner der grunnlidelsen er annerledes (for eksempel PCOS). RELIS har skrevet om dette i 2015 (7).

Den nyeste Cochrane-oppdateringen av metformin som ovulasjonsinduserende middel er publisert i 2019. Også her er det fokus på metformin brukt før konstatert graviditet. Konklusjonen er at metformin trolig øker kvinnens sjanse for å bli gravid, men effekten på spontanabort er usikker. På minussiden nevnes også de ofte ikke ubetydelige gastrointestinale bivirkningene av metformin (8).

Humane studier av sikkerheten av metformin i første trimester er i følge en oversiktsartikkel fra 2018 begrenset av få forsøkspersoner, mangel på kontrollgrupper og kort oppfølgingstid. Metformin passerer placenta, og flere er bekymret for bruk av metformin tidlig i graviditet blant annet på grunn av celleveksthemmende og proapoptotiske effekter (9). Som nevnt over anbefales det at metformin seponeres ved påvist graviditet hos kvinner med PCOS. Kvinner ved PCOS har økt risiko for spontanabort og andre komplikasjoner som svangerskapsdiabetes, svangerskapsindusert hypertensjon, preeklampsi og prematur fødsel. American society for reproductive medicine (4) nevner flere grunner til at man foreløpig ikke kan konkludere sikkert når det gjelder de faktiske effektene av metformin hos kvinner med PCOS og graviditetsønske. Et viktig moment er at studiene som er utført ofte gir lite opplysninger om kvinnenes fenotype; over- eller normalvektige, anovulatoriske eller ikke, oligo- eller amenore, androgen status, grad av hirsutisme med mer. Både dosering og behandlingsvarighet av metformin har variert i de ulike studiene. Forfatterne av denne artikkelen anser det som godt dokumentert at metformin som monoterapi øker ovulasjonsraten hos kvinner med PCOS sammenlignet med placebo. Kroppsvekt og insulinresistens kan ha betydning for forekomst og utfall av eventuell oppnådd graviditet, men det er foreløpig ikke tilstrekkelige data til at man kan om enkelte subgrupper har bedre effekt enn andre. Det er ikke tilstrekkelig evidens for at metformin alene brukt før graviditet øker verken antall graviditeter eller antall levende fødte barn sammenlignet med placebo (4).

UpToDate viser til tre mindre studier fra 2001 - 2006 som tyder på at metformin brukt gjennom første trimester og vider utover i graviditeten kan redusere risikoen for tidlig abort. Randomiserte studier har imidlertid ikke kunnet bekrefte dette (3).

I det svenske fødselsregisteret var det i 2018 data fra 883 barn hvis mødre hadde rapportert bruk av metformin i tidig graviditet. Tjueseks barn hadde en misdannelsesdiagnose (2,9%) mot 18 forventede (2,1%). Av disse hadde 12 barn en hjerte-kar-misdannelse mot 6 forventede, noe som er en klart økt frekvens. Det kan imidlertid like gjerne være underliggende sykdom eller andre, sammenfallende faktorer som er forklaringen på dette, og ikke legemidlet i seg selv (10). I oversiktsartikkelen nevnt over så man på studier hvor metformin av ulike årsaker var brukt hos gravide. Forfatterne konkluderer med at bruken av metformin under graviditet er økende, men at det mangler oppfølgingsstudier på langtidseffekter hos barn eksponert i fosterlivet. Metformin kan være veksthemmende og begrense cellenes tilgang på energi og næringsstoffer, og kan dermed påvirke cellulære prosesser og fosterutvikling med påfølgende betydning for barnet på lengre sikt (9).

Vi holder ellers fast på det vi tidligere har skrevet om at resultater fra studier på metformin brukt til behandling av diabetes type 2 eller svangerskapsdiabetes hos gravide ikke nødvendigvis er overførbare til gravide med PCOS, siden de intrauterine metabolske forholdene trolig er forskjellige (7). I følge Nasjonal faglig retningslinje for svangerskapsdiabetes er metformin sidestilt med insulin når det er behov for behandling med glukosesenkende legemidler hos kvinner med svangerskapsdiabetes. Metformin er imidlertid kontraindisert ved nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, leveraffeksjon og tegn til intrauterin veksthemning, og bør brukes med varsomhet ved lav pre-gravid vekt eller liten vektøkning (11).

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS). https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 27.03.2020 ).
2. Veileder i gynekologi (2015). Polycystisk ovariesyndrom. https://www.legeforeningen.no/ (Lest: 10.juni 2020).
3. Barbieri RL, Ehrmann DA. Metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27.august 2018).
4. Practice comittee of the American society for reproductive medicine. Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertility and sterility 2017; 108(3): 426-41.
5. Fleming R, Hopkinson ZE et al. Ovarian function and metabolic factors inwomen With oligomenorrhea treated With metformin in a randomized double blind placebo-controlledtrial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:569-74.
6. Wang R, Li W et al. First-line Ovulation Induction for Polycystic Ovary Syndrome: An Individual Participant Data Meta-Analysis. Hum Reprod Update 2019;25(6):717-732.
7. RELIS database 2015; spm.nr. 3978, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
8. Sharpe A,Morley LC et al. Metformin for Ovulation Induction (Excluding Gonadotrophins) in Women With Polycystic Ovary Syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2019; 12(12):CD013505.
9. Ngyen L, Chan S-Y et al. Metformin from mother to unborn child - are there unwarranted effects? EBioMedicine 2018;35:394-404.
10. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Metformin. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist endret: 02.08.2018).
11. Helsedirektoratet. KAPITTEL 2. 3 Behandling med glukosesenkende legemidler ved svangerskapsdiabetes. https://www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 26.februar 2020).