Frågedatum: 2020-06-12

RELIS database 2020; id.nr. 6192, RELIS Nord-Norge

Semaglutid, liraglutid, bupropion/naltrekson og amming

Fråga: Henvendelse fra lege: Har en pasient som ønsker medikamentell støtte for å gå ned i vekt, men ammer enda sitt barn på omlag et år. Jeg fant ikke så mye om Ozempic (semaglutid) og amming, og hva er grunnen til at Mysimba (naltrekson/bupropion) og Saxenda (liraglutid) ikke anbefales? Sett bort i fra at man ikke anbefaler slanking når man ammer.

Sammanfattning: Bruk av semaglutid eller liraglutid under amming er ikke undersøkt. Etter vår vurdering kan en viss overgang til morsmelk og videre systemisk absorpsjon ikke sikkert utelukkes, ei heller eventuelle lokale effekter i barnets gastrointestinaltraktus. Inntil mer data foreligger kan vi derfor ikke anbefale bruk av disse under amming.

Tilgjengelige data tyder på begrenset overgang av bupropion og naltrekson til morsmelk. Det er imidlertid ikke dokumentasjon på bruk av bupropiondoser over 300 mg ved amming, og et par tilfeller med kramper ved bruk av bupropion ved amming av 6 måneder gamle barn tilsier en nøye vurdering av nytte-risiko i hvert enkelt tilfelle.

Vi anbefaler å vente med eventuell oppstart med slankemidler til ammingen er avsluttet.

Svar: Semaglutid Semaglutid er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analog (1). GLP-1 er et såkalt inkretinhormon som utskilles i tarmen etter oralt glukoseinntak, og gir økt insulinsekresjon etter måltid. GLP-1 analogene er en forholdsvis ny gruppe legemidler, og de første preparatene i gruppen ble markedsført i Europa i 2006/2007 (2). Semaglutid fikk europeisk markedsføringstillatelse i 2018, og er kun godkjent for bruk mot diabetes type 2 (1, 2). Eventuell bruk mot fedme/overvekt vil derfor være å regne som off-label.

Per i dag er semaglutid tilgjengelig på det norske markedet kun i formulering til subkutan injeksjon. Overgang til human morsmelk og bruk under amming er ikke undersøkt (3, 4). Produsenten angir at semaglutid ble skilt ut i melken hos rotter, men grad av overgang er ikke spesifisert (1). Da semaglutid er et stort peptidmolekyl med en molekylvekt på 4113 dalton og med over 99 % proteinbindingsgrad vil man i utgangspunktet forvente lav overgang til morsmelk, men dette er som sagt ikke undersøkt. Videre vil legemidlet trolig i stor grad bli brutt ned i barnets gastrointestinaltrakt. Følgelig forventes lav systemisk biotilgjengelighet (3). Vi kan i den sammenheng nevne at et oralt semaglutidpreparat nylig er godkjent mot diabetes type 2 i USA, men semaglutid er da formulert med en absorpsjonsforsterker (5).

Liraglutid
Liraglutid er også en GLP-1 analog som gis subkutant. Denne fikk markedsføringstillatelse for bruk ved diabetes type 2 i 2009, og har således vært lengre på markedet enn semaglutid (6). Liraglutid (i form av Saxenda) er også godkjent for bruk mot fedme/overvekt ved forekomst av minst én vektrelatert komorbiditet (1).

Heller ikke for liraglutid foreligger det dokumentasjon for bruk under amming og ingen data for overgang til human morsmelk (3, 4, 7). Data fra produsenten viser at liraglutid skilles ut i melk hos rotter, med en konsentrasjon i melken på om lag 50 % av plasmakonsentrasjonen (7). Dette er høyere enn forventet, da også liraglutid er et stort peptidmolekyl (molekylvekt på 3750 dalton) hvor man teoretisk vil forvente lav overgang til morsmelk (7). Produsenten angir også at de fant en behandlingsrelatert reduksjon av neonatal vekst hos diende rotter. De påpeker at det er ukjent om den reduserte veksten hos ungene skyldes redusert inntak av melk på grunn av en direkte GLP-1-effekt eller redusert melkeproduksjon hos moren på grunn av redusert kaloriinntak (1).

Som for semaglutid forventes også stor grad av nedbrytning av liraglutid i barnets gastrointestinaltrakt, og følgelig lav systemisk biotilgjengelighet (3, 4, 7).

Bupropion/naltrekson
Mysimba er et kombinasjonspreparat som inneholder bupropion og naltrekson og har fedme/overvekt samt én eller flere vektrelaterte risikofaktorer som godkjent indikasjon.

Bupropion
Bupropion er en noradrenalin- og dopamin-reopptakshemmer også godkjent for bruk ved depresjon og røykeavvenning. Anbefalt vedlikeholdsdose av Mysimba er 2 + 2 tabletter, hvilket gir en døgndose av bupropion på 360 mg. Til sammenligning er maksdosen 300 mg/døgn ved depresjon og røykeavvenning (1). Bupropion har god peroral biotilgjengelighet, og, omdannes til tre aktive metabolitter som er tilstede i like høy eller høyere konsentrasjon i serum enn bupropion. Halveringstiden for bupropion og de aktive metabolittene er henholdsvis om lag 20 timer og 20, 33 og 37 timer (8).

Dokumentasjon for bruk av bupropion ved amming er begrenset, og det foreligger ikke data på bruk av maternale doser over 300 mg per dag. Overgang til morsmelk er målt hos til sammen 16 kvinner, hvorav de fleste forholdvis lang tid etter fødselen. Den største studien inkluderte 10 friske frivillige kvinner, som gjennomsnittlig var 12,5 måneder postpartum. Kvinnene fikk bupropion med modifisert frisetting 150 mg daglig i tre dager, etterfulgt av 300 mg daglig i fire dager. De sluttet å amme ved studiestart, og barna ble dermed ikke eksponert for bupropion. Basert på måling av konsentrasjon av bupropion og metabolitter i morsmelken på dag syv beregnet forfatterne at relativt vektjustert barnedose (såkalt RID-verdi) for et potensielt diebarn vil være på om lag 2 %. RID-verdier godt under 10 % anses generelt å være akseptable med hensyn til risiko ved bruk av legemidler under amming (1).

Serumkonsentrasjonsmåling av bupropion og hovedmetabolitten er undersøkt hos tre diebarn (3 -14 måneder gamle). Mødre brukte bupropion 150-300 mg daglig og ingen målbare nivå av legemidlet ble påvist hos diebarna (8).

To tilfeller med kramper rapportert hos brysternærte barn
To kasuistikker beskriver tilfeller med kramper hos barn som mistenkes å være forårsaket av mors bruk under amming.

- Det første tilfellet beskriver en krampeepisode hos et 6 måneder gammel brysternært barn kort tid etter at moren (som selv var barnelege) hadde startet med bupropion depotpreparat 150 mg per dag. Barnet hadde nylig begynt å få litt fast føde. Moren hadde bare tatt to doser (med 36 timers mellomrom) da barnet fikk en krampelignende reaksjon. Det var ingen familiehistorikk på kramper, og utredning avdekket ingen andre årsaker til anfallet. Barnet hadde en mild øvre luftveisinfeksjon, men ingen feber. Det ble ikke foretatt serumkonsentrasjonsmåling av barnet. Moren stoppet med bupropion og barnet fikk ingen nye anfall de neste ukene (kort oppfølgingstid) (8).

- Det andre tilfellet beskriver kraftig oppkast og toniske kramper hos et 6,5 måneder gammelt delammet barn (barnet var fullammet frem til 6 måneders alder). Moren hadde brukt escitalopram 10 mg fra fødselen av uten noen observerte bivirkninger hos barnet. Tre uker forut for krampeepisoden hadde hun i tillegg startet med bupropion depot 150 mg/dag. Barnet hadde vært noe utilpass i ukene forut for krampeepisoden, blant annet med nytilkommet søvnforstyrrelse samt en anfallslignende episode hvor barnet ikke var responsivt i 1-2 minutter etterfulgt av sløvhet i 20 minutter. Krampeepisoden oppsto tre uker etter oppstart med bupropion. Tjue minutter etter amming begynte barnet å kaste opp og ble somnolent. Hun ble fraktet til sykehus hvor hun var hypertonisk, cyanotisk og ikke kontaktbar. Hun kviknet til etter behandling med oksygen og intravenøs væske. Bupropion ble detektert i serum hos barnet, men ikke i kvantifiserbar mengde. Aktiv metabolitt (hydroksybupropion) ble derimot påvist i kvantifiserbar mengde, men betydelig lavere enn det som er vanlig ved terapeutisk bruk hos voksne. Utredning avdekket ingen andre sannsynlige årsaker til krampeanfallet, og moren sluttet å amme. Barnet ble utskrevet i god form. Forfatterne angir at bupropion er kjent for å kunne gi krampeanfall, og at denne kasuistikken kan tyde på at små barn kan være ekstra følsomme for dette. De utelukker ikke at samtidig bruk av escitalopram hos moren kan ha bidratt til reaksjonen (8).

Det foreligger lite dokumentasjon på bruk av bupropion under amming ut over det som er beskrevet ovenfor. I en undersøkelse foretatt med telefonoppfølging av kvinner som ammet ved bruk av bupropion og/eller SSRI ble det rapportert om bivirkninger hos 17 % av barna hos til sammen 29 mødre som bruke bupropion monoterapi, hos 7 % av barna hos til sammen 54 mødre som brukte SSRI monoterapi og hos 30 % av barna hos mødre som både brukte bupropion og et SSRI. Blant de rapporterte reaksjonene var oppkast, diaré, urolighet, søvnighet, hypotoni og et tilfelle med kramper (sistnevnte i SSRI monoterapi-gruppen). Kausalitetsforholdet er ikke nærmere diskutert (8).

Et oppslagsverk viser for øvrig til upubliserte data på tilfeller med nedsatt melkeproduksjon ved bruk av bupropion (8).

Anbefalinger
Rådene vedrørende bruk av bupropion ved amming varierer litt fra kilde til kilde. En kilde angir at datagrunnlaget er begrenset, men at bupropion sannsynligvis er forenlig med amming. Barnet bør monitoreres for sedasjon, irritabilitet, kramper, dårlig matinntak/lav vektoppgang (1). Det amerikanske oppslagsverket LactMed angir at begrenset dokumentasjon tilsier at doser opptil 300 mg per dag fører til lave nivå i morsmelken med forventet liten risiko for bivirkninger hos brysternærte barn. Tilfellene med kramper ved delamming av de to 6 måneder gamle barna gir imidlertid grunn til en viss forsiktighet. Det svenske oppslagsverk Janusinfo fraråder amming ved bruk av bupropion inntil mer data foreligger, med bakgrunn i at risiko for kramper ikke kan utelukkes (8).

Naltrekson
Naltrekson er en my-opioidantagonist, som også brukes i behandling av opioid- og alkoholavhengige. Ved anbefalt vedlikeholdsdose av Mysimba er døgndosen av naltrekson 32 mg (1). Når det gjelder bruk under amming er det publisert data fra bare et mor-barn par. Moren hadde brukt naltrekson 50 mg per dag gjennom svangerskapet og ammeperioden. Basert på melkeprøver tatt 1,5 måned etter fødselen beregnet forfatterne en RID-verdi på om lag 1 %. Serumkonsentrasjonsmåling hos barnet viste ingen målbar konsentrasjon av naltrekson og bare svært lav konsentrasjon av den aktive metabolitten beta-naltrekson. Det ble ikke rapportert om noen bivirkninger hos barnet (3, 7). Flere kilder angir at naltrekson trolig kan brukes under amming, men vi understreker at datagrunnlaget er svært begrenset (3, 4, 7).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ozempic, b) Saxenda, c) Mysimba, d) Wellbutrin Retard, e) Zyban. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 23. juni 2020).
2. RELIS database 2019; spm.nr. 5931, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
3. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). a) Semaglutide, (Sist oppdatert: 3. desember 2018), b) Liraglutide (Sist oppdatert: 20. januar 2020), c) bupropion (Sist oppdatert: 1. mai 2019), d) naltrexone (Sist oppdatert: 31. oktober 2018), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/.
4. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed amning. a) Semaglutid, b) Liraglutid, c) Bupropion, d) Naltrexon. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedamning/ (Søk: 12. juni 2020).
5. Cowart K. Oral semaglutide: first-in-class oral GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother 2020; 54(5): 478-85.
6. Statens legemiddelverk. Victoza - 6 mg/ ml. www.legemiddelverket.no (Lest: 12. juni 2020)
7. Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk 2019; 18th ed.: 444-5.
8. RELIS database 2019; spm.nr. 5661, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)