Tapentadol sammenlignet med andre opioider
Fråga: Jeg erfarer at bruken av Palexia (tapentadol) øker og lurer på om det er dokumentert bedre effekt eller færre bivirkninger sammenlignet med andre opioider? Hvordan bør man håndtere gjennombruddssmerter ved bruk av tapentadol? Ser at noen pasienter får oksykodon kapsler i tillegg til tapentadol. Er det store prisforskjeller på tapentadol og andre opioider? Henvendelse fra sykehusfarmasøyt.
Sammanfattning: Bruken av tapentadol forskrevet på resept er økende, men status for sykehussektoren er ukjent. Det er så langt ikke grunnlag for å rangere eller påpeke klinisk relevante forskjeller i analgetisk effekt for ulike opioider på populasjonsnivå. Basert på kjennskap til opioidenes varierende affinitet til ulike typer reseptorer, farmakokinetiske forskjeller samt genetisk polymorfisme kan det likevel ikke utelukkes at forskjellige pasienter kan oppleve ulik effekt eller bivirkninger av de enkelte opioidene.
Gjennombruddssmerter under behandling med depotformulert tapentadol kan behandles med tillegg av konvensjonelle tabletter. Av hensyn til risikoen for feilberegning av faktisk antall morfinekvivalenter ved samtidig bruk av flere forskjellige opioider i ulike formuleringer mener vi at man om mulig bør forsøke å unngå samtidig bruk av flere opioider.
Ifølge prisopplysningene i Felleskatalogen er tapentadol betydelig dyrere enn for eksempel morfin, oksykodon eller tramadol i ekvianalgetiske doser.
Svar: Tapentadol kom på markedet i 2011 og beskrives i preparatomtalen som et sterkt opioid. Konvensjonelle tabletter (50, 75 og 100 mg), mikstur (4 og 20 mg/ml) og depottabletter (50, 100, 150, 200 og 250 mg) er tilgjengelig (1).
Tall fra reseptregisteret viser at antall unike personer som hentet minst én resept på tapentadol per år var 31 i 2011, 2006 i 2015 og 5959 i 2019 (2). Bruken av tapentadol forskrevet på resept er altså økende. Vi har imidlertid ikke tilgang til forbruksdata fra sykehus eller sykehjem og kan derfor ikke uttale oss om forbruksmønster her.
Farmakodynamiske egenskaper
Tapentadol har my-agonistiske og i tillegg noradrenalin-reopptakshemmende egenskaper. Preparatomtalen angir effekt i prekliniske modeller av nociseptive, nevropatiske, viscerale og inflammatoriske smerter. I kliniske studier er det vist effekt av tapentadol depottabletter ved kroniske tilstander med ikke-maligne nociseptive og nevropatiske smerter samt ved kroniske maligne smerter. Studier med osteoartrittsmerter og kroniske korsryggsmerter viste tilsvarende analgetisk effekt av tapentadol og et sterkt opioid brukt som sammenligningspreparat. I studiet med smertefull, perifer diabetesnevropati skilte tapentadol seg fra placebo brukt som sammenligningspreparat. Blant bivirkningene av tapentadol som er angitt i SPC kan for eksempel økt puls, palpitasjoner, søvnløshet, rastløsher og nervøsitet gjenspeile økt adrenerg påvirking (noradrenalin-reopptakshemming). Slike bivirkninger er til sammenligning ikke angitt for morfin, som ikke har noradrenerge effekter (1).
Farmakokinetikk
Tapentadol absorberes raskt og fullstendig etter peroral administrasjon. Tid til maksimal serumkonsentrasjon er 1,25 time. Betydelig first-pass-metabolisme i lever gir en systemisk biotilgjengelighet på omlag 30 %. Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd) er rundt 550 L. Rundt 97 % av dosen metaboliseres, 3 % utskilles uomdannet renalt. Viktigste eliminasjonsvei er glukuronidering via UGT (UGT1A6-, 1A9- og 2B7-isoformer), men også noe via CYP2C9, 2C19 og 2D6. Ingen av metabolittene bidrar til analgetisk aktivitet. Terminal halveringstid er omlag 4 timer (1).
Generelt er legemidler som metaboliseres eller elimineres via flere veier mindre utsatt for interaksjoner med andre legemidler. Til forskjell fra tapentadol som er farmakologisk aktiv i seg selv er kodein og tramadol prodrugs som må aktiveres via CYP2D6 og som dermed kan gi variabel klinisk respons (effekt og/eller bivirkninger) avhengig både av genotype og eventuelt annen legemiddelbruk.
Klinisk effekt av tapentadol
Nasjonal faglig veileder for bruk av opioider angir i kapittel 1.4 Relevant klinisk farmakologi: tapentadol ble godkjent i EØS (nå EU) i 2011 til behandling av sterke kroniske smerter, men er godkjent til behandling av moderate til sterke smerter i USA og flere andre land. Tapentadol er i hovedsak sammenliknet mot oksykodon hos pasienter med moderat til sterke smerter, hvor legemidlene viser seg å ha tilsvarende smertelindrende effekt. Studiene indikerer i følge veilederen at gastrointestinale bivirkninger kan være færre for tapentadol. Tilsvarende som for tramadol skal tapentadol ikke kombineres med monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere), og bør brukes med forsiktighet sammen med trisykliske antidepressiva (TCA), selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI) og selektive noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI) på grunn av fare for serotonergt syndrom (3). Vi er usikre på hvordan tapentadol som er en noradrenalin-reopptakshemmer kan øke risikoen for serotonergt syndrom, men registrerer at det i preparatomtalen advares mot nevnte kombinasjoner også på grunn av økt kramperisiko.
Som nevnt over er effekten av tapentadol dokumentert i kliniske studier med depottabletter ved kroniske tilstander med ikke-malign nociseptiv og nevropatisk smerte, samt ved kronisk malign smerte. Ved osteoartritt og kroniske korsryggsmerter viste tapentadol tilsvarende analgetisk effekt som andre sterke opioider. Tapentadol ga bedre smertelindring enn placebo ved perifer diabetesnevropati (1).
Det er angitt at 150 mg tapentadol depottabletter tilsvarer 30 mg morfin; ekvianalgetisk ratio (morfin/tapentadol) = 0,1 - 0,4 (4). Dette er omtrent som for tramadol, som er klassifisert som et svakt opioid. Tilleggseffekter, bivirkningsprofil og toksisitet kan til dels forklares ved økning av henholdsvis noradrenerg (tapentadol) og serotonerg (tramadol) transmisjon. Enkelte vil hevde at effekt på monoaminer er å anse som en fordel sammenlignet med de sterke opioidene som kun virker på opioid-reseptorene (5).
Praktisk klinisk bruk av tapentadol sammenlignet med andre opioider
Forskning på analgetika er gjerne utført på varierende pasientgrupper med ulike smertetilstander, med ulike underliggende årsaker til smertene, og med ulike former for komorbiditet. Dette gjenspeiles i publiserte anbefalinger og retningslinjer for smertebehandling; akutt, postoperativ, langvarig ikke-malign, kreftrelatert smerte mm. Se oversikt for eksempel hos Helsebiblioteket eller i Legemiddelhåndboken.
En multimodal tilnærming med legemidler som ett av flere tiltak er ofte anbefalt ved behandling av smerter, og opioider skal som en hovedregel kun benyttes når det er helt nødvendig ved moderate til sterke smerter. Det er generelt lite evidens for å velge ett opioid fremfor et annet. Valg av agens bør gjøres på grunnlag av både pasient- og legemiddelspesifikke faktorer. Gitt i ekvianalgetiske doser er det ikke dokumentert forskjeller i effekt eller bivirkninger mellom rene opioidagonister, men de enkelte legemidlene har varierende farmakokinetiske egenskaper som kan ha betydning hos enkeltpasienter. Morfin er prototypen som alle andre opioider sammenliknes mot (6 - vedlagt).
Det er sparsomt med studier hvor effekt og bivirkninger av ulike opioider er sammenlignet direkte med formål å påvise forskjeller. Noen kilder viser til data som kan indikere at tapentadol i mindre grad enn andre opioider gir gastrointestinale bivirkninger (7). Det samme ble for såvidt hevdet for oksykodon da dette opioidet først ble markedsført, og RELIS' erfaring er at denne oppfatningen fortsatt fins blant en del leger. Vi finner likevel ikke klart belegg for faktiske forskjeller i litteraturen. Samtidig vet vi at opioidene viser variabel affinitet til de fire opioidreseptorene, og noen opioider (som tapentadol) har betydelig affinitet også for andre typer reseptorer. I tillegg kommer individuelle forskjeller både på reseptor- og metabolismenivå, og totalt sett kan vi derfor ikke utelukke at pasienter kan respondere forskjellig på ulike opioider. Så langt finnes det imidlertid ikke grunnlag for å rangere opioidene verken etter effekt eller bivirkninger, gitt bruk av ekvianalgetiske doser.
Tapentadol og gjennombruddssmerter
LexiComp angir at hos pasienter som får depotformulert tapentadol kan opioid i form av konvensjonelle tabletter eller ikke-opioider brukes ved gjennombruddssmerter eller i forbindelse med dosejustering (8). Man bør være særlig oppmerksom på dette ved behandling av langvarig ikke-malign smerte. Ytterligere inntak av opioid ved gjennombrudd i slike situasjoner kan føre til eskalerende bruk og høyere doser hos pasienter som i virkeligheten har utviklet toleranse og/eller avhengighet, eller som bruker opioider mot smerter som generelt responderer dårlig på denne typen smertestillende (9).
En tidligere RELIS-utredning påpeker at samtidig bruk av flere forskjellige opioider kan være utfordrende når det gjelder beregning av faktisk dose (morfinekvivalenter) over et gitt tidsrom, med påfølgende økt risiko for feildosering (10).
Priser
Vårt grunnlag for å sammenligne priser er maksimal utsalgspris fra apotek som angitt i Felleskatalogen (11). Per dags dato er dette (noen eksempler, ingen fullstendig oversikt, ekvianalgetiske doser ifølge (4):
- Palexia (tapentadol) 150 mg, 100 depottabletter kr 1966,-
- Dolcontin (morfin) 30 mg, 100 depottabletter kr 354,- (trinnpris 227,-)
- OxyCodon (oksykontin) 20 mg, 98 depottabletter kr 422,- (trinnpris 333,-)
- Nobligan (tramadol) depottabletter 150 mg, 100 depottabletter kr 363,-
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Palexia]. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 17.april 2020).
- Folkehelseinstituttet. Reseptregisteret. www.reseptregisteret.no (Søk: 02.juli 2020).
- Helsedirektoratet. Nasjonal faglig veileder for opioidbruk. https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/opioider (Lest: 7.juli 2020).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L20.2 Ekvianalgetiske doser av opioidanalgetika og virkningstid. http://legemiddelhandboka.no/ (Lest: 7.juli 2020).
- Faria J, Barbosa J et al. Comparative Pharmacology and Toxicology of Tramadol and Tapentadol. Eur J Pain 2018;22(5):827-844.
- RELIS database 2019; spm.nr. 5725, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- Tauben B, Stacey BR. Pharmacologic management of chronic non-cancer pain in adults. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6.mai 2020).
- Lexicomp in UpToDate. Tapentadol: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7.juli 2020)
- Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter (KUPP). Riktigere bruk av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter. www.legemidler.no (Publisert: juli 2019).
- RELIS database 2017; spm.nr. 4943, RELIS Nord-Norge. www.relis.no.
- Felleskatalogen. Monografier for Palexia, Dolcontin, OxyCodone. www.felleskatalogen.no (Lest: 7.juli 2020).