Lakosamid og amming
Fråga: Henvendelse fra lege: Kan mor med epilepsi som får Lacosamide (lakosamid) 200 mg x 2 amme det nyfødte barnet sitt?
Sammanfattning: Vi vil ut fra tilgjengelig dokumentasjon ikke anbefale amming av et nyfødt barn ved bruk av lakosamid. Dokumentasjonen er svært begrenset og motstridende, med relativ vektjustert barnedose (RID-verdi) i to tilfeller varierende fra 1,8 % til om lag 20 % av mors dose. Farmakokinetiske betraktninger tilsier risiko for betydelig overgang til morsmelk, slik som i det ene dokumenterte tilfellet, og vi kan dermed ikke utelukke risiko for bivirkninger hos barnet. Eventuell amming - da fortrinnsvis delamming - ved bruk av lakosamid bør etter vår vurdering bare skje under forutsetning av at man har mulighet for tett monitorering av barnet, inkludert mulighet for måling av legemiddel i morsmelk, samt serumkonsentrasjonsmålinger av barnet. Vi anser imidlertid at risiko for uheldig legemiddelpåvirkning av barnet er større enn nytten i dette tilfellet. Der barnet eventuelt har vært eksponert for legemidlet under svangerskapet vil man i tillegg forvente at barnet ved fødselen har tilnærmet samme serumkonsentrasjon som mor, med dertil økt risiko for akkumulering ved ytterligere eksponering gjennom morsmelk.
Svar: Lakosamid er en funksjonalisert aminosyre med antiepileptisk effekt, godkjent som monoterapi og tilleggsbehandling ved partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering (1). Dokumentasjon på bruk av lakosamid under amming er svært begrenset, med konsentrasjonsmåling i morsmelk bare foretatt hos to kvinner og erfaring med amming hos til sammen fem mor-barn par (2-4). Vi har sett grundig på den dokumentasjon som foreligger og ser at dataene spriker mye. En gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon følger nedenfor.
Farmakokinetiske parametere
Lakosamid har lav molekylvekt (250 g/mol), lav grad av proteinbinding (<15 %) og lavt distribusjonsvolum (0,6 L/kg). Dette er faktorer som tilsier at lakosamid teoretisk vil kunne passere over i morsmelk i forholdsvis stor grad. Legemidlet har tilnærmet 100 % oral biotilgjengelighet og forholdsvis lang halveringstid (T1/2 hos voksne er 13 timer) (2). Eksakt metabolisme er ukjent, men tilgjengelige data tyder på at noe metaboliseres via CYP-enzymer, men en del utskilles også uendret renalt (1). Dette tilsier at et diebarn vil kunne absorbere det meste av medisinen det får i seg gjennom morsmelken, og det vil kunne være risiko for akkumulering hos små barn, særlig nyfødte med umoden lever- og nyrefunksjon. Terapeutisk referanseområde er 10 – 40 µmol/L (5). Så vidt vi kan se er lakosamid ikke godkjent for bruk hos barn < 4 år. For barn > 4 år er startdosen 2 mg/kg/dag (1).
Dokumentasjon på bruk av lakosamid under amming
Kasuistikk som viser lav overgang til morsmelk men likevel mulige bivirkninger hos barnet En kasuistikk beskriver et tilfelle hvor en kvinne fikk cerebral venetrombose komplisert med status epileptikus i svangerskapsuke 8, og ble behandlet med levetiracetam 1000 mg og lakosamid 100 mg x 2, samt enoksaparin og labetalol resten av svangerskapet og post partum. Barnet ble født i svangerskapsuke 36 og veide 2,2 kg. Barnet ble delvis (50 %) ammet første uke. Grad av amming deretter fremgår ikke klart. Serumkonsentrasjon av lakosamid hos mor ved fødsel var 3,8 mg/L (=15,2 µmol/L) og konsentrasjon i navlestrengsblod var 3,9 mg/L (=15,6 µmol/L), noe som tyder på fri overgang via placenta. En melkeprøve fem dager etter fødselen viste en konsentrasjon av lakosamid på 0,4 mg/L (=1,6 µmol/L). En blodprøve av barnet på dag 8 viste en serumkonsentrasjon på 0,2 mg/L (=0,8 µmol/L), altså en betydelig nedgang siden fødselen til tross for delvis amming. Levetiracetam ble ikke detektert i melkeprøven eller i blodprøven av barnet på dag 8 (6).
Basert på den målte konsentrasjon i morsmelken beregnet forfatterne en relativ vektjustert barnedose (relativ infant dose, RID) av lakosamid på 1,8 %, et nivå som generelt anses å være forenelig med amming. Barnet hadde imidlertid mulige bivirkninger i form av dårlig melkeinntak og søvnighet ("sleepiness"), og opphold i ammingen (lengde på opphold ikke spesifisert) førte ikke til bedring. Moren valgte derfor å avslutte ammingen på dag 15, hvorpå barnets tilstand gradvis bedret seg. Barnet hadde normal utvikling ved oppfølging til 7-måneders alder (6). I dette tilfellet var konsentrasjon av lakosamid i morsmelk uventet lav ut fra det vi vet om lakosamids farmakokinetikk, og nivået av legemidlet i barnets blod hadde sunket betraktelig siden fødselen til tross for delamming. Det angis imidlertid at barnet generelt hadde dårlig matinntak og også var somnolent, og at dette som nevnt bedret seg etter at mor sluttet å amme. Det er for lite utdypende informasjon i kasuistikken til å vurdere sannsynligheten for at barnets plager skyldes mors bruk av lakosamid. At ammepauser ikke førte til bedring i barnets tilstand kan ha sammenheng med lakosamids lange halveringstid.
Kasuistikk som viser høy overgang til morsmelk
Et konferanseabstract beskriver en kvinne med epilepsi som brukte lakosamid 200 mg per dag før, under og etter graviditet. Maternal serumkonsentrasjon ved fødsel var 15,36 µmol/L, med tilnærmet samme konsentrasjon i navlestrengsblod. Konsentrasjon i melkeprøve tatt 20 dager etter fødselen var 14,27 µmol/L i prøve tatt før inntak av lakosamid, og henholdsvis 21,8 og 16,92 µmol/L i prøver tatt 2 og 6 timer etter inntak (7). Hos denne pasienten var det med andre ord tilnærmet fri overgang til morsmelk, og betydelig høyere melkekonsentrasjoner enn i den forrige kasuistikken med samme døgndose. Forfatterne har selv ikke beregnet hvor mye legemiddel et diebarn kan få i seg, men ved å bruke laveste og høyeste oppgitte konsentrasjon målt i melk finner vi at et diebarn kan få i seg en dose på 0,54-0,82 mg/kg per dag (antar et daglig melkeinntak på 150 ml/kg). Dette er nært opp mot halvparten av startdosen for barn > 4 år. Tilsvarende får vi RID-verdier på 16-24,6 %, noe som er svært høyt, og over det som generelt er ansett som forenelig med amming. Ved RID-verdier > 10 % ansees det generelt å være en reell risiko for farmakologiske effekter hos barnet, og amming bør bare unntaksvis tilrådes (2).
Det angis ikke spesifikt i hvor stor grad kvinnen ammet og det er ikke spesifisert om barnet hadde noen mulige bivirkninger. Det ble heller ikke målt serumkonsentrasjon hos barnet under amming (7).
Erfaring med amming hos ytterligere tre kvinner
Et oppslagsverk viser til en artikkel som beskriver tre mødre med epilepsi som ammet ved bruk av lakosamid. Grad av amming fremgår ikke klart, ei heller hvor gamle diebarna var da mor begynte å bruke lakosamid. Den første kvinnen brukte levetiracetam 2000 mg daglig samt lakosamid 200 mg x 2 og ammet i syv måneder uten noen bivirkninger hos barnet ved 24 måneders alder. Den andre kvinnen tok lakosamid 300 mg per dag og delammet barnet sitt (grad av delamming ikke spesifisert) i 8 måneder med normal utvikling ved oppfølging ved 6, 12 og 18 måneders alder. Den tredje kvinnen brukte lakosamid 400 mg per dag og ammet i ni måneder uten noen mistenkte bivirkninger ved oppfølging til 36 måneders alder. Det er ikke angitt om det ble foretatt noen målinger av legemiddelkonsentrasjon i morsmelk eller i blodprøver hos diebarna, og vi antar derfor at det ikke ble gjort (3, 8). Vi har dessverre ikke tilgang til fulltekstversjon av denne artikkelen.
Anbefalinger
På grunn av svært begrenset dokumentasjonsgrunnlag er de fleste oppslagsverkene tilbakeholdne med å anbefale amming ved bruk av lakosamid. Det varierer også mellom de ulike kildene hvor oppdaterte de er med hensyn til hvilke av de ovenfor nevnte kasuistikkene/kasusserien de har basert sine vurderinger på.
- Norsk legemiddelhåndbok angir at opplysninger om overgang til morsmelk mangler for lakosamid, og gir ingen særskilte råd (9).
- Svenske JanusMed angir at det med bakgrunn i begrenset dokumentasjon er vanskelig å gi noen vurdering, og angir at man ved eventuell amming under bruk av legemidlet bør observere barnet for mulige bivirkninger, som for eksempel sedasjon og dårlig vektoppgang. De har bare referert til den første kasuistikken (med lav RID-verdi) (4).
- Det amerikanske oppslagsverket Hale, Medications and mothers milk, anbefaler forsiktighet inntil mer data foreligger. De angir at farmakokinetiske parametere tilsier mulighet for betydelig overgang til morsmelk. Ved eventuell amming bør diebarnet observeres for potensielle bivirkninger som sedasjon, irritasjon, om barnet er vanskelig å vekke for mating/amming, dårlig vektoppgang, oppkast, diaré og tremor. De har ikke referert til noen av de tre ovenfor nevnte publikasjonene (2).
- Det amerikanske oppslagsverket LactMed angir at inntil mer data foreligger bør lakosamid bare brukes under amming ved nøye monitorering av diebarnet, spesielt når det gjelder nyfødte og for tidlige fødte. De refererer til alle de tre ovenfor gjennomgåtte publikasjonene, men synes ikke å reflektere over eller ha regnet på den høye RID-verdien i kasuistikk nummer to (3).
- Amerikanske Briggs, Drugs in pregnancy and lactation, referer kun til den første kasuistikken, og konkluderer med at inntil mer data foreligger bør kvinner som bruker denne medisinen ikke amme (10).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vimpat. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. juni 2020).
- Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk 2019; 18th ed.: 419.
- National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Lacosamide. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ (Sist oppdatert: 23. oktober 2019).
- Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed amning. Lakosamid. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedamning/ (Søk: 24. juli 2020).
- www.farmakologiportalen.no (Lest: 28. juli 2020)
- Ylikotila P, Ketola RA et al. Early pregnancy cerebral venous thrombosis and status epilepticus treated with levetiracetam and lacosamide throughout pregnancy. Reprod Toxicol 2015; 57: 204-6.
- Zarubova J, Kremlackova V et al. Plasma and breast milk levels of lacosamide before, during and post pregnancy (konferanseabstract). Epilepsia 2016; 57(Suppl2): 69.
- Lattanzi S, Cagnetti C et al. Lacosamide during pregnancy and breastfeeding. Neurol Neurochir Pol 2017; 51(3): 266-9.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G8 Amming og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
- Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation (online). Lacosamide. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 8. august 2017).