Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Losartan og myopati i form av muskelsvakhet og muskelatrofi



Fråga: Henvendelse fra revmatolog: En pasient har opplevd sakte progredierende muskelsvakhet over mange år, med symptomdebut etter oppstart med Cozaar (losartan). Utredning har avdekket muskelatrofi, men man har så langt ikke avdekket årsaken til muskelsykdommen. Hva er eventuelt dokumentert når det gjelder losartan og risiko for å utvikle myopati?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon på muskelatrofi ved bruk av losartan, og generelt lite dokumentasjon på myopati ved bruk av angiotensin-II blokkere. Muskelsvakhet har i en studie ved diabetisk nefropati vært rapportert hyppigere ved bruk av losartan enn med placebo, men det er uklart hvordan denne muskelsvakheten artet seg. En kasuistikk beskriver myalgi, muskelsvakhet og CK-stigning med telmisartan, med bedring etter bytte til olmesartan. Forfatterne knytter dette opp mot mulig effekt på PPAR-gamma aktivitet.

Angiotensin II er vist å kunne være involvert i patogenesen ved muskeldystrofi, og flere prekliniske studier viser potensiell gunstig effekt av losartan ved enkelte former for muskeldystrofi. Enkelte studier har imidlertid vist paradoksal forverring, og angiotensin II og angiotensin II-blokkernes mulige effekter ved muskeldystrofi og muskelskader synes å være komplekse.

Det er vanskelig å vurdere om losartan kan være årsak til pasientens myopati, men vi kan ikke utelukke dette.

* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Svar: Informasjon om muskelbivirkninger i preparatomtalen og oppslagsverk
Ifølge preparatomtalen er myalgi, artralgi og rabdomyolyse rapportert etter markedsføring av losartan, og frekvensen er ukjent. Preparatomtalen angir ikke noe om muskelsvakhet, myositt, muskelatrofi eller annen form for myopati (1).

Ifølge internasjonale oppslagsverk er ryggsmerter rapportert hos 2 % ved bruk av losartan mot hypertensjon versus 1 % i placebogruppen. Hos pasienter med type 2 diabetes med nefropati var forekomsten 4 % eller mer ved bruk av losartan (forekomst i placebogruppe ikke angitt). Artralgi og myalgi er rapportert hos < 2 %. Rabdomyolyse er rapportert etter markedsføring (spontanrapporterte tilfeller) (2, 3).

Et oppslagsverk angir at muskelsvakhet er rapportert hos 4 % eller mer ved bruk av losartan hos pasienter med type 2 diabetes med nefropati. Det gis ikke noe nærmere informasjon om denne bivirkningen, og referansen er en internasjonal preparatomtale (3). Vi undersøkte derfor i utenlandske preparatomtaler, og fant en amerikansk preparatomtale som angir at det i studier med pasienter med type 2 diabetes med nefropati ble rapportert om muskelsvakhet hos 7 % av pasientene som fikk losartan sammen sammenlignet med 4 % i placebogruppen. Begge gruppene fikk også «konvensjonell» antihypertensiv behandling. I studier på bruk av losartan mot hypertensjon ble muskelsvakhet rapportert hos < 1 % av pasientene, og kausaliteten med legemiddelbruken angis å være uviss. Det fremkommer ikke hvordan muskelsvakheten artet seg. Asteni/fatigue ble for øvrig rapportert hos 14 % av pasientene med type 2 diabetisk nefropati som fikk losartan mot 10 % i placebogruppen (4). Skillet mellom asteni, slapphet og muskelsvakhet er ofte uklart.

Myopati i form av muskelatrofi eller myositt er ikke nevnt i disse oppslagsverkene eller i den amerikanske preparatomtalen (2-4). Vi kan heller ikke finne at dette er kjente bivirkninger av de øvrige angiotensin II-blokkerne (1-3). Verken losartan, andre angiotensin II-blokkere eller ACE-hemmere er nevnt i oversikter over legemiddelindusert myopati (5-8).

Hyperkalemi er en kjent bivirkning ved bruk av angiotensin II-blokkere og ACE-hemmere, og muskelsvakhet er et vanlig symptom på hyperkalemi (9). Vi kan dermed ikke utelukke at en del av tilfellene av muskelsvakhet som er rapportert ved bruk av losartan, kan ha sammenheng med hyperkalemi. Dette synes imidlertid ikke å være tilfelle hos den aktuelle pasienten. Vi har ikke funnet noen kasuistikker på hyperkalemi-indusert muskelsvakhet ved bruk av losartan, men en kasuistikk beskriver akutt og uttalt muskelsvakhet ved bruk av ACE-hemmeren enalapril. Pasienten fikk akutt svakhet i både armer og bein og kunne ikke gå uten hjelp. Hyperkalemi ble påvist, og pasienten ble raskt bra etter at enalapril ble seponert. Det fremkommer ikke hvor lenge pasienten hadde bruk enalapril før hyperkalemien oppsto (10).

Hva finnes i øvrig litteratur?
Vi har foretatt litteratursøk i PubMed og Embase, men generelt funnet lite dokumentasjon på myopati ved bruk av losartan, øvrige angiotensin II-blokkere eller ACE-hemmere. En kasuistikk beskriver myopati ved bruk av angiotensin II-blokkeren telmisartan mot hypertensjon hos en 49 år gammel mann. Pasienten utviklet slapphet, lavgradig feber og muskelsmerter seks uker etter oppstart med blant annet telmisartan. CK var forhøyet (1022). Muskelsmertene tiltok, og han utviklet også muskelsvakhet og CK steg til 1650. Utredning avdekket ingen forklaring på myopatien, og legemidlene hans ble byttet ut. Blant annet ble telmisartan byttet til en annen angiotensin II-blokker; olmesartan. Dette førte til rask bedring allerede etter fem dager, med normalisering av CK-nivå innen 15 dager. Re-eksponering med telmisartan førte på ny til muskelsmerte, og bedring etter bytte tilbake til olmesartan. Forfatterne spekulerer i om den mulige myotoksiske effekten av telmisartan kan knyttes til virkning på peroksisomproliferatoraktivert-reseptor-gamma (PPAR-gamma). Økt aktivitet av PPAR-gamma har vært assosiert med myalgi og rabdomyolyse. De viser også til at legemidler som primært modulerer PPAR-gamma-aktiviteten, som for eksempler antidiabetika som pioglitazon, kan gi samme bivirkninger. PPAR-gamma-aktiviteten til angiotensin II-blokkerne er uavhengig av effekten på renin-angiotensinsystemet. Telmisartan og irbesartan påvirker PPAR-gamma ved terapeutisk nivå, mens losartan påvirker PPAR-gamma ved høy konsentrasjon. Olmesartan, eprosartan og valsartan påvirker ikke PPAR-gamma. Dette kan muligens knyttes opp mot ulik grad av lipofilisitet, hvor olmesartan har lavest lipofilisitet. Forfatterne postulerer at pasienter som utvikler myotoksisitet ved bruk av en angiotensin II-blokker kan bytte til en angiotensin II-blokker som ikke øker PPAR-gamma aktiviteten (11). Vi understreker imidlertid at dokumentasjon på området er svært begrenset.

Vi har også funnet en eldre kasuistikk som beskriver pseudopolymyalgirheumatika med muskelsvakhet som oppsto tre uker etter oppstart med ACE-hemmeren enalapril mot hypertensjon. Det startet med muskelverk i en arm som spredte seg til større deler av kroppen, samt muskelsvakhet og -stivhet. Pasienten (en dame på 76 år) var ikke i stand til å kle på seg eller reise seg fra en lav stol. Utredning avdekket ingen patologi. Etter om lag et halvt år ble enalapril seponert, med full bedring innen 10 dager (12).

Spontanrapporterte tilfeller
En analyse av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) og i en italiensk bivirkningsdatabase viser at angiotensin II-blokkere var blant legemiddelgruppene med størst andel rapporter om mistenkte muskel/skjelett-bivirkninger i forhold til rapporter om andre former for bivirkninger. I den italienske bivirkningsdatabasen dreide det seg i hovedsak om rapporter på myalgi (13).

Vi har foretatt egne søk i WHOs bivirkningsdatabase, da med hovedvekt på rapporter om muskelatrofi som mistenkt bivirkning av losartan. Vi finner i overkant av ti rapporter om dette. Rapportene inneholder imidlertid lite informasjon om pasientene og hendelsesforløp, og mange er meldt inn av ikke-helsepersonell. Flere av pasientene hadde også brukt statiner, som er kjente for å kunne gi myopati. Ved utvidelse av søket til mer generelle termer for muskelsvakhet får vi i overkant av et par hundre meldinger. Det er imidlertid vanskelig å vite hva som ligger bak betegnelsen muskelsvakhet, hvordan dette artet seg hos disse pasientene, eller kausaliteten med bruk av losartan. Disproporsjonalitetsanalyse viser at antall meldinger på muskelatrofi ved bruk av losartan ikke er høyere enn statistisk forventet. Derimot er det flere meldinger om muskelatrofi enn forventet på enkelte andre angiotensin II-blokkere, som for eksempel olmesartan og telmisartan (14*).

Prekliniske studier viser potensiell gunstig effekt av losartan ved muskeldystrofi
Tilgjengelige data tyder på at angiotensin II kan være involvert ved skjelettmuskeldysfunksjon og bidra til patogenesen ved muskeldystrofi. Flere dyrestudier har vist at losartan har potensiell gunstig effekt på muskler i modeller for enkelte former for muskeldystrofi, som for eksempel Duchenne muskeldystrofi, Marfans syndrom og laminin-alfa-2-relatert-dystrofi (MDC1A, LAMA2-relatert muskeldystrofi). En av hovedmekanismene antas å være losartans evne til å blokkere transformerende vekstfaktor-beta (transforming growth factor beta, TGF-beta) - et cytokin som aktiveres av angiotensin II. Økt aktivitet av TGF-beta er vist å føre til redusert muskelfunksjon gjennom å hemme regenerering av muskler og øke fibrosedannelsen. Losartan har i disse studiene vært assosiert med reduksjon i inflammasjon, økt regenerering av muskler, redusert fibrosedannelse og økt muskelstyrke (15-17).

Vi understreker at det her primært dreier seg om prekliniske data, og den kliniske effekten er i liten grad undersøkt. Noen få kasuistikker beskriver klinisk bedring ved bruk av losartan ved Camurati-Engelmanns sykdom - en sjelden sykdom med fortykkelse av beinvevet (hyperostosis), muskeldystrofi og smerter i lemmene (18, 19). Blant annet beskrives et tilfelle hvor en 13 år gammel gutt opplevde reduserte smerter etter tre måneders bruk av losartan, med gradvis bedret muskelstyrke og påfølgende bedret funksjonsnivå ved fortsatt behandling. Effekten av losartan ved denne tilstanden knyttes også til nedregulering av TGF-beta-aktiviteten (19).

På den andre siden angir forfatterne av en nylig publisert studie at losartan førte til paradoksal akselerert muskelsvinn i en dyremodell for limb-girdle muskeldystrofi type 2B (LGMD2B). Forfatterne spekulerer i om dette skyldes annen patologi ved denne formen for muskeldystrofi (20). I en annen studie var losartan assosiert med forverret muskelfunksjon i en dyremodell for volumetrisk muskeltap (VML) - muskeltap som kan oppstå som følge av traumatiske skader. Dette var også uventet, da det tidligere er vist muskelregenerering i modeller for mindre muskelskader, som kvesting (contusion) og sårskader (laceration) (21). Disse studiene illustrerer etter vår oppfatning at angiotensin II og angiotensin II-blokkernes mulige effekter ved muskeldystrofi og ved muskelskader kan være komplekse.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Cozaar, b) Teveten, c) Diovan. d) Aprovel, e) Atacand, f) Micardis, g) Olmetec. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: juli 2020).
  2. Lexicomp in UpToDate. a) Losartan, b) eprosartan, c) valsartan, d) irbesartan, e) candesartan, f) telmisartan, g) olmesartan: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27. juli 2020).
  3. Micromedex® 2.0 (online). a) Losartan, b) eprosartan, c) valsartan, d) irbesartan, e) telmisartan, f) olmesartan (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. juli 2020).
  4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Cozaar. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020386s049lbl.pdf (Godkjent: september 2008).
  5. Tisdale (ed). Drug-induced diseases. Prevention, detection and management. Chapter 53: Myopathy. 2010, 2.nd ed.: 1017-27.
  6. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 7: 799-802, 820.
  7. Miller ML. Drug-induced myopathies. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. august 2019).
  8. Janssen L, Allard NAE et al. Muscle toxicity of drugs: when drugs turn physiology into pathophysiology. Physiol Rev 2020; 100(2): 633-672.
  9. RELIS database 2014; spm.nr. 5016, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  10. Dutta D, Fischler M et al. Angtiotensin converting enzyme inhibitors induced hyperkalaemic paralysis. Postgrad Med J 2001; 77: 114-5.
  11. Barvaliya MJ, Naik VN et al. Safety of olmesartan in a patient with telmisartan-induced myotoxicity: a case report. Nr K Clin Pharmacol 2014; 79(6): 1034-6.
  12. Leloet X, Moore N et al. Psudopolymyalgia rheumatica during treatment with enalapril. BMJ 1989; 298: 325.
  13. Conforti A, Chiamulera C et al. Musculoskeletal adverse drug reactions: a review of literature and data from ADR spontaneous reporting databases. Curr Drug Saf 2007; 2(1): 47-63.
  14. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 31. juli 2020).
  15. Chamberlain JS. ACE inhibitor bulks up muscle. Nat Med 2007; 13(2): 125-6.
  16. Elbaz M, Yanay N et al. Losartan, a therapeutic candidate in congenital muscular dystrophy: studies in the dy(2J) /dy(2J) mouse. Ann Neurol 2012; 71(5): 699-708.
  17. Accorsi A, Kumar A et al. IGF-1/GH axis enhances losartan treatment in Lama2-related muscular dystrophy. Hum Mol Genet 2016; 25(21): 4624–34.
  18. Abdulla MC. Camurati-Engelmann disease with good treatment response to losartan. Indian J Nucl Med 2019; 34(3): 223-5.
  19. Simsek-Kiper PO, Dikoglu E et al. Positive effects of an angiotensin II type 1 receptor antagonist in Camurati-Engelmann disease: a single case observation. Am J Med Genet A 2014; 164A(10): 2667-71.
  20. White Z, Milad N et al. Angiotensin II receptor blocker losartan exacerbates muscle damage and exhibits weak blood pressure-lowering activity in a dysferlin-null model of Limb-Girdle muscular dystrophy type 2B. PLoS One 2019; 14(8): e0220903.
  21. Garg K, Corona BT et al. Losartan administration reduces fibrosis but hinders functional recovery after volumetric muscle loss injury. J Appl Physiol 2014; 117(10): 1120-31.