Sakubitril-valsartan og atorvastatin: kan interaksjoner bidra til hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon?
Fråga: En pasient med hjertesvikt utviklet lavt blodtrykk og fikk redusert nyrefunksjon under behandling med atorvastatin og Entresto (sakubitril-valsartan). Kan interaksjoner ha bidratt til dette? Er det interaksjoner mellom sakubitril-valsartan og andre statiner? Henvendelse fra hjertesviktsykepleier.
Sammanfattning: Det er beskrevet at interaksjoner mellom sakubitril-valsartan og atorvastatin kan resultere i økt eksponering for atorvastatin og eventuelt gi statinrelaterte bivirkninger som muskelsmerter eller rabdomyolyse. Vi har ikke funnet dokumentasjon for det motsatte; at atorvastatin skal kunne endre effekten av sakubitril-valsartan. Virkningsmekanismene for disse legemidlene er helt forskjellige og vi finner ingen teoretiske holdepunkter for at atorvastatin skal kunne øke effekten av sakubitril-valsartan med hypotensjon eller redusert nyrefunksjon som resultat.
Enkelte hevder at simvastatin kan være å foretrekke framfor atorvastatin hos pasienter som bruker sakubitril-valsartan, da eksponeringen for simvastatin i motsetning til atorvastatin ikke ser ut til å påvirkes av sakubitril-valsartan.
Svar: Sakubitril-valsartan er godkjent til behandling av symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Hypotensjon er en kjent bivirkning av sakubitril-valsartan, spesielt hos pasienter som også har redusert nyrefunksjon (1). Atorvastatin brukes ved hyperkolesterolemi og som forebyggende behandling ved kardiovaskulær sykdom (2).
Virkningsmekanismer (farmakodynamikk)
Sakubitril-valsartan omdannes etter peroralt inntak til valsartan og en aktiv metabolitt (LBQ657) av sakubitril. LBQ657 hemmer enzymet neprilysin, som blant annet bryter ned natriuretiske peptider (NP). Økt nivå av NP gir økt syklisk GMP, som kan resultere i vasodilatasjon, natriurese og diurese, økt GFR og økt renal blodgjennomstrømming, hemmet frigjøring av renin og aldosteron, og redusert sympatikusaktivitet. Valsartan hemmer angiotensin II type-1 (AT1)-reseptoren, med redusert vasokonstriksjon som resultat. Også angiotensin II-avhengig aldosteronfrigjøring hemmes. Valsartan gir blodtrykksreduksjon som følge av redusert vasokonstriksjon og redusert renal natrium- og væskeretensjon (1).
Atorvastatin er i likhet med andre markedsførte statiner en hemmer av enzymet HMGCoA-reduktase, som katalyserer det hastighetsbestemmende trinne ti kolesterolsyntesen. Statiner har imidlertid også andre farmakologiske effekter
Farmakokinetikk
Sakubitril omdannes til aktivt LBQ657 av karboksyl-esteraser. LBQ657 omdannes i liten grad videre, og elimineres i omtrent like stor grad renalt og via fæces. Valsartan metaboliseres minimalt, og utskilles hovedsakelig (ca 85 %) via fæces mens en liten andel (ca 15 % utskilles renalt.
Både LBQ657 og valsartan er substrater for de organiske anion-transportproteiner OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og OAT3. Valsartan er også substrat for MRP2.
Interaksjoner
Preparatomtalen for sakubitril-valsartan angir at samtidig administrering med hemmere av OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (for eksempel rifampicin, ciklosporin), OAT1 (for eksempel tenofovir, cidofovir) eller MRP2 (for eksempel ritonavir) kan øke den systemiske eksponeringen av LBQ657 eller valsartan. Klinisk vil dette kunne arte seg som en doseøkning av sakubitril-valsartan, med større effekt og mer uttalte bivirkninger som resultat. Hypotensjon eller nedsatt nyrefunksjon er relevante eksempler. Atorvastatin er ikke kjent for å være en hemmer av disse proteinene.
In vitro-data indikerer at sakubitril hemmer OATP1B1- og OATP1B3-transportører. Atorvastatin (og andre statiner) er substrater for disse proteinene, og samtidig administrering av sakubitril/valsartan økte Cmax av atorvastatin og dens metabolitter med
opptil 2 ganger og AUC med opptil 1,3 ganger. Det er i følge preparatomtalen ikke observert klinisk relevante interaksjoner når simvastatin og sakubitril-valsartan ble gitt samtidig. Statiner har et relativt bredt terapeutisk område. Med mindre dosen i utgangspunktet er høy, eller pasienten er særlig sensitiv for bivirkninger av statiner, mener vi det vil være lite sannsynlig at en slik økning i serumkonsentrasjon vil være utslagsgivende for forekomsten av statinrelaterte bivirkninger. To av interaksjonsdatabasene vi har sjekket anbefaler imidlertid forsiktighet ved kombinasjon av atorvastatin og sakubitril-valsartan, eventuelt bytte til simvastatin hvis muskelsmerter skulle oppstå (3,4).
Interaksjonsanalyse i UpToDate viser til en studie på friske frivillige hvor sakubitril-valsartan økte AUC og Cmax for atorvastatin med henholdsvis 34 % og 74 % (5). Det finnes også en kasuistikk som beskriver en 63 år gammel pasient som var stabil på enalapril og atorvastatin, men som fikk rabdomyolyse 26 dager etter at enalapril ble byttet ut med sakubitril-valsartan. Reaksjonen var reversibel ved seponering av atorvastatin og sakubitril-valsartan samt hydrering (6).
Søk i PubMed på sakubitril-valsartan og atorvastatin gir ikke relevante treff utover det som er beskrevet ovenfor.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Entresto. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14.august 2020).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Atorvastatin. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14.august 2020).
- Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 14.august 2020).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 14.august 2020).
- Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 14.august 2020).
- Faber ES, Gavini M et al. Rhabdomyolysis after coadministration of atorvastatin and sacubitril/valsartan (Entresto™) in a 63-year-old woman. Drug Saf Case Rep 2016;3(1):14.