Frågedatum: 2020-10-02

RELIS database 2020; id.nr. 6330, RELIS Nord-Norge

Bruk av metotreksat mot revmatisk sykdom hos pasient med lavgradig gliom

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Det gjelder en pasient med juvenil artritt som tidligere har brukt metotreksat, men denne ble seponert på grunn av hudreaksjon. Det er imidlertid usikkert om hudreaksjonen skyldes metotreksat, og på grunn av forverring av revmatisk sykdom vurderer man re-oppstart med metotreksat. Pasienten har også fått påvist et lavgradig gliom i mesencephalon. Finnes det studier som indikerer risiko for økt vekst av gliom ved bruk av metotreksat?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon for at metotreksat gir økt vekst av gliom. Vi har imidlertid heller ikke funnet studier hvor lavdose metotreksat er brukt mot revmatisk sykdom hos pasienter med gliom.

Til tross for at metotreksat har vært lenge på markedet er det fortsatt uavklart om lavdose metotreksat gir økt risiko for kreft generelt eller spesifikke typer kreft utover grunnrisikoen hos pasienter med revmatisk sykdom. Dokumentasjonsgrunnlaget for valg av videre behandling av revmatisk sykdom hos pasienter som utvikler kreft er også svært begrenset, og vi anbefaler at problemstillingen diskuteres med onkolog

Svar: Metotreksat og generell kreftrisiko Det er generelt utfordrende å forske på risiko for kreft ved bruk av immunsuppressiva mot kroniske inflammasjonssykdommer, blant annet fordi grunnsykdommen i seg selv kan gi økt risiko for enkelte typer kreft. Bruk av immunsuppressiva kan i teorien både føre til redusert immunovervåkning av tumorer med potensiell økt kreftrisiko, men også dempe inflammasjonsmedierte kreftfremmende mekanismer med potensiell redusert risiko. Nettoeffekten er vanskelig å forutsi, og kan være avhengig av blant annet type immunsuppressivum, pasientens grunnsykdom, type kreft, samt andre tidligere eller samtidig brukte immunsuppressiva. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1, 2).

Metotreksat er en folsyreantagonist, og er klassifisert som antimetabolitt. Den cytostatiske effekten av høydose metotreksat utnyttes i behandling av ulike kreftsykdommer. Ved lavdosebehandling er det de antiinflammatoriske og immunsuppressive egenskapene som dominerer. Lavdose metotreksat er hyppig brukt ved autoimmune sykdommer som revmatoid artritt (RA) og psoriasis. De farmakologiske effektene av metotreksat er komplekse og ikke fullt ut kartlagt, og det er spekulert i om metotreksat også kan indusere kreft (1, 2). Metotreksat hemmer funksjonen og proliferasjonen av T- og B-lymfocytter, som begge er involvert i tumorovervåkning (3).

Til tross for at metotreksat har vært lenge på markedet er det relativt få studier som spesifikt har undersøkt kreftrisiko ved bruk av denne, og det er fortsatt uavklart om metotreksat gir økt risiko for malign sykdom. Det foreligger sporadiske rapporter om ulike krefttyper hos pasienter som har brukt metotreksat, deriblant malignt melanom og solide svulster. Dette kan være tilfeldige funn og/eller ha sammenheng med underliggende sykdom, og noen årsakssammenheng med legemidlet er ikke vist. For lymfom/lymfoproliferativ sykdom er dokumentasjonen noe større, og flere tilfeller med spontan bedring etter seponering gir mistanke om en kausal sammenheng. Risiko for lymfom/lymfoproliferativ sykdom ved bruk metotreksat er omtalt i en tidligere RELIS-utredning, og denne vedlegges (1).

Metotreksat og gliom
Gliomer er den vanligste gruppen primære hjernesvulster. Svulstene utgår fra umodne gliaceller (stamceller), og deles inn etter hvilke modne celletyper de minner mest om - astrocytter (astrocytomer), oligodendrocytter (oligodendrogliomer) eller ependymceller (ependymomer). Gliomer graderes fra lavgradig til høygradig maligne, etter en skala på 1–4. De mest ondartede (grad 4) betegnes ofte glioblastoma multiforme (4).

Vi har ikke identifisert litteratur som omhandler induksjon eller forverring av gliom ved bruk av lav-dose metotreksat ved revmatisk sykdom.

Verken den norske preparatomtalen eller internasjonale monografier omtaler risiko for utvikling eller forverring av gliom eller andre hjernesvulster ved bruk av metotreksat, og gliom eller hjernesvulst er ikke spesifikt angitt som kontraindikasjon for bruk av lav-dose metotreksat. Det som det advares mot i disse monografiene er lymfom/lymfoproliferativ sykdom og hudkreft (sistnevnte ved kombinasjon med PUVA-behandling eller ciklosporin hos psoriasispasienter) (5-7).

Oppslagsverket LexiComp nevner at metotreksat av og til brukes i behandling av CNS-tumorer, deriblant ependymom og hjernestammegliom (7). Det er dermed utfordrende å søke etter litteratur på denne problemstillingen, og vi får mange treff på "methotrexate" og "glioma" i PubMed og Embase. Ved forsøk på å avgrense søkene til artikler som omhandler gliom som potensiell bivirkning av metotreksat, får vi bare treff på artikler som omhandler sekundær kreft i sentralnervesystemet hos pasienter som har overlevd barnekreft. Her omtales tilfeller med hjernesvulst hos pasienter flere år i etterkant av strålebehandling og intratekal injeksjon av metotreksat ved barnekreft (8, 9).

Ved å utvide søkene til hjernesvulst generelt, men samtidig avgrense til å bare gjelde artikler som omhandler bruk av metotreksat hos pasienter med revmatisk sykdom eller bruk av lav-dose metotreksat får vi treff på artikler som omhandler mistenkte tilfeller med metotreksat-assosiert lymfoproliferativ sykdom i sentralnervesystemet. I likhet med mesteparten av øvrig litteraturen på metotreksat-assosiert lymfoproliferativ sykdom ser det ut til at de fleste av disse kasuistikkene kommer fra Japan. Så vidt vi kan se dreier det seg i all hovedsak om pasienter med RA, og latenstid fra oppstart med metotreksat til lymfoproliferativ sykdom i CNS ble påvist varierer fra 2 til 10 år (10-14). I noen tilfeller var seponering av metotreksat alene nok til remisjon av hjernesvulsten, mens andre hadde behov for kirurgi, stråleterapi, høydose metotreksat eller annen kjemoterapi (11, 13, 14). Enkelte tilfeller var fatale (10, 12).

Retningslinjer for behandling av revmatisk sykdom hos pasienter med kreft
Det synes ikke å være noen klar internasjonal konsensus for behandling av revmatisk sykdom hos pasienter med kreft eller historikk på kreft. Dette har trolig sammenheng med at dokumentasjonsgrunnlaget for eventuell forskjell i risiko for kreft ved bruk av ulike immunsuppressiva generelt er mangelfullt, og ikke tilstrekkelig til å gi noen helt klare evidensbaserte råd. Behandling av høyaktiv revmatisk sykdom er imidlertid viktig, da sykdomsaktiviteten i seg selv kan påvirke kreftrisikoen. Enkelte fagmiljøer har derfor forsøkt å gi noen råd for videre behandling av revmatisk sykdom i slike situasjoner (1, 3, 15, 16).

Britiske retningslinjer for ikke-biologiske DMARDs ved inflammatorisk artritt The British Society for Rheumatology (BSR) og British Health Professional in Rheumatology (BHPR) ga i 2016/2017 ut retningslinjer for bruk av ikke-biologiske sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDs), deriblant metotreksat, ved ulike komorbide tilstander. Når det gjelder kreft angis det her at dokumentasjon på risiko for kreft ved slike legemidler generelt er mangelfull, og at det ikke er grunnlag for å gi noen klare råd. Behandlingen bør individualiseres og tilgjengelig dokumentasjon gir ikke grunnlag for å kontraindisere ikke-biologiske DMARDs hos pasienter med historikk for kreft (bortsett fra metotreksat ved metotreksat-assosiert lymfoproliferativ sykdom). Hos pasienter med historikk på hudkreft bør hudlege konsulteres. Gliom eller hjernesvulst omtales ikke spesifikt, og heller ikke pasienter med pågående/aktiv kreftsykdom (15).

Australske anbefalinger Australske fagpersoner innen revmatologi og onkologi publiserte i 2018 en oversiktsartikkel hvor de oppsummerte dokumentasjon på risiko for kreft ved bruk av ulike ikke-biologiske og biologiske DMARDs. De har også, der de anså det som mulig, gitt råd om eventuell bruk hos pasienter med inflammatorisk artritt og historikk på kreft. Når det gjelder metotreksat og solide svulster angir de at dokumentasjonen er motstridende, men at historikk på solid svulst ikke er en kontraindikasjon for bruk av metotreksat. Pasientene bør følge nasjonale retningslinjer for regelmessig kreftscreening. Heller ikke her omtales gliom/hjernesvulst spesifikt eller pasienter med pågående/aktiv kreftsykdom (3).

En oversiktsartikkel fra 2020 presenterer resultat fra en systematisk gjennomgang av nasjonale og internasjonale retningslinjer for RA som omtaler bruk hos pasienter med kreft/historikk på kreft. Forfatterne identifiserte totalt 39 retningslinjer publisert i perioden 2000-2017. En generell tendens var at eldre retningslinjer var mer restriktive enn nyere. Forfatterne viser til sprikende råd på området, men at de fleste retningslinjene anbefaler at RA-legemidler bør stoppes og reevalueres hos pasienter med nydiagnostisert kreft, og bare restartes i samråd med spesialist. De fleste anbefaler ikke oppstart med RA-legemidler hos pasienter med aktiv kreft eller premaligne tilstander. De fleste retningslinjene omhandler imidlertid biologiske DMARDs, og de som spesifikt omtaler metotreksat bruker som oftest formuleringen «consider discontinuation». En kanadisk retningslinje fra 2012 fraråder i utgangspunktet metotreksat på grunn av infeksjonsfare og potensielle legemiddelinteraksjoner, men åpner for individuelle vurderinger i samråd med onkolog og pasient (16).

1. RELIS database 2018; spm.nr. 5349, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. RELIS database 2019; spm.nr. 5836, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
3. Wong PKK, Bagga H et al. A practical approach to the use of conventional synthetic, biologic and targeted synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs for the treatment of inflammatory arthritis in patients with a history of malignancy. Curr Rheumatol Rep 2018; 20: 64.
4. Norsk elektronisk legehåndbok. Pasientinformasjon - Primære hjernesvulster- gliom. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 27. juli 2020).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. januar 2020).
6. Micromedex® 2.0 (online). Methotrexate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. september 2020).
7. Lexicomp in UpToDate. Methotrexate: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. september 2020).
8. Taylor AJ, Little MP et al. Population-based risks of CNS tumors in surviviors of childhood cancer: The British Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2010; 28(36): 5287-93.
9. Relling MV, Rubnitz JE et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354: 34-9.
10. Lee S, Negoro E et al. Simultanous presentation of lymphomatoid granulomatosis and multiple myeloma in an immunodeficient patient with rheumatoid arthritis. Intern Med 2019; 58: 2845-9.
11. Kawazoe M, Kaneko K et al. Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders in the central nervous system and stomach: a case report. Medicine 2020; 99: 15(e19850).
12. Uchida Y, Hokkoku K et al. Primary central nervous system methotrexate associated lymphoproliferative disorders in a patient with rheumatoid arthritis (abstract - selve artikkelen er på japansk). Rinsho Shinkeigaku 2018; 58(8): 485-91.
13. Shimada H, Dobashi H et al. Primary central nervous system lymphoma in a rheumatoid arthritis patient treated with methotrexate: a case report. BMC Research Notes 2015; 8: 88.
14. Fukushima M, Katayama Y et al. Primary central nervous system malignant lymphoma in a patient with rheumatoid arthritis receiving low-dose methotrexate treatment. Br J Neurosurg 2013; 27(6): 824-6.
15. Ledingham J, Gullick N et al. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2017; 56(6): 865-8.
16. Lopez-Olivo MA, Colmegna I et al. Systematic review of recommendations on the use of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis and cancer. Arthritis Care Res 2020; 72(3): 309-1.