Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Langtidsbruk av indometacin



Fråga: En pasient har brukt indometacin 200 mg/døgn (50mg x 4) i halvannet år. Pasienten har hemicrania contiua, og ønsker å fortsette med indometacin uendret. Ved forsøk på dosereduksjon merker pasienten forverring av hodepine. Pasienten har fått påvist høyt blodtrykk, bruker enalapril. Plages med tørr munn og litt svie i magen av og til. Ultralyd hjerte og arbeids-EKG er normalt. Ikke det skal ikke være økt risiko for hjertesykdom i familien. Nevrolog ønsker å få mer informasjon om mulighet av langtidsbivirkninger, ettersom indometacin vanligvis gis tidsbegrenset og ikke anbefales brukt kontinuerlig.

Sammanfattning: NSAIDs har en rekke potensielt svært alvorlige bivirkninger som gjør at enhver bruk må begrenses. For mange av de mest fryktede komplikasjonene er det usikkert hvor relevant varigheten av behandlingen er. For magesår regnes varighet av behandling som en viktig risikofaktor.

Vi mener alle pasienter som bruker NSAIDs må informeres om mulige komplikasjoner av behandlingen, og sammen med lege involveres i valg av behandling basert på diskusjon om nytten av behandlingen overgår risikoen. For HC vil mange pasienter oppleve at indometacin er en svært nyttig behandling.

Hos denne pasienten bør man vurdere om pasienten bør bruke annen blodtrykksbehandling enn enalapril, da ACE-hemmere bidrar til betydelig økt risiko for NSAID-utløst akutt nyresvikt.

Svar: Langtidsbruk av indometacin ved hemicrania continua (HC) er et omdiskutert tema. På den ene siden oppfattes indometacin som den mest effektive behandlingen og er førstevalg dersom det ikke er kontraindikasjon. Effekt av indometacin er et diagnostisk kriterium for HC (1,2). Etter en positiv diagnostisk test blir pasienter ofte stående på indometacin. Dokumentasjonen på effekt av er svakere for behandlingsalternativene til indometacin. På den annen side dreier det seg om et potent NSAID med fare for alvorlige bivirkninger fra mage/tarm, nyre og hjerte-kar. Mellom 20 og 75 prosent av HC-pasienter utvikler bivirkninger av indometacin (1,2).

I en doseutprøvende studie som inkluderte 16 pasienter med HC, startet man med 25 mg indometacin hver 8. time. Gjennomsnittlig døgndose for å få tilstrekkelig effekt var 78 mg i døgnet. Sju av pasientene var i stand til å redusere dosen til rundt det halve, åtte endret ikke dosen, mens en pasient måtte øke dosen fra 75 til 100 mg (3). Doseringen i denne studien er uansett langt lavere enn det den aktuelle pasienten bruker.

Dersom pasienten opplever varig effekt ved kontinuerlig bruk av indometacin, kan det i realiteten dreie seg om remisjon av tilstanden, og seponeringsforsøk bør forsøkes. Etter seks måneders bør er det hensiktsmessig å forsøke dosereduksjon eller seponering (1). I realiteten vil mange av pasientene oppleve forverring ved dosereduksjon, og langtidsbehandling blir ofte nødvendig.

Forverring av symptomer etter dosereduksjon inntrer innen dager til uker, og pasienten vil i så fall i de fleste tilfeller kunne gå tilbake til tidligere effektive dose (1).

Hjerte/kar
Generelt antas det at NSAIDs har negative effekter på hjerte/karsystemet, blant annet på grunn av blodtrykksøkende effekter. I tillegg bidrar cyklooksygenasemedierte effekter i endotel til at særlig COX-2 spesifikke NSAIDs kan virke som proaggreganter og vasokonstriktorer. Dette kan føre til hjerteinfarkt. Ikke-selektive NSAIDs som indometacin har ikke blitt frikjent når det gjelder kardiovaskulær risiko (4).

I en kohortstudie basert på ulike europeiske kilder som inkluderte 8,5 millioner nye NSAID-brukere, fant forskerne at det bare var ketorololac som hadde høyere risiko for hjerteinfarkt enn indometacin (fulgt av etorikoksib, rofekoksib og diklofenak). Gjennomsnittsalderen i studien var 62-69 år (5). Det er utfordrende å konkludere med hvor stor risikoen egentlig er basert på slike farmakoepidemiologiske studier. For eksempel vil pasientens generelle helse, nyrefunksjon, hjertetilstand og så videre ha mye å si for om pasienten får forskrevet et NSAID. Sammenligninger mellom brukere og ikke-brukere av NSAID har derfor store begrensninger (5).

I tillegg er det usikkerhet knyttet til om den økte hjerte/kar-risikoen kan knyttes til dose eller varighet av NSAID-behandling. Bidraget fra andre kardiovaskulære risikofaktorer er også usikkert. For diklofenak kan enkelte studier tyde på at risikoøkningen er størst for dem med lav risiko (4).

Dersom pasienten har brukt indometacin lenge, kan det være risiko for medikamentindusert hodepine. Dette kan være svært vansklelig å skille fra tilbakefall av HC ved forsøk på seponering eller dosereduksjon.

Nyreskade
Alle NSAID-preparater kan gi nyreskade og bør unngås når prostaglandiner er nødvendig for å opprettholde renal blodgjennomstrømning, som hos nyre- og hjertesviktpasienter. Spesielt uheldig er den hemodynamiske påvirkningen hvis prostaglandinhemmere kombineres med ACE-hemmere og angiotensin-II-reseptorantagonister (ARB). Hos friske mennesker betyr ikke prostaglandiner så mye for blodgjennomstrømning i nyrene. NSAID-preparater er også en hyppig årsak til akutt interstitiell nefritt, og de kan en sjelden gang utløse nefrotisk syndrom (6).

Det kan ikke settes noen absolutte grenser for trygg dose eller varighet når det gjelder akutt nyresvikt på grunn av NSAIDs, men risikoen er økt ved høye doser. I en studie som undersøkte forekomst av akutt nyresvikt ved kombinasjonsbehandling med diuretika, ACE-hemmere eller ARB sammen med NSAIDs var risikoen for akutt nyresvikt størst etter 30 dagers behandling. Forøvrig fant man ikke økt risiko ved bruk av NSAIDS, diuretika, ACE-hemmere, eller ARB alene (7).

Gastrointestinale bivirkninger
Varighet av behandlingen er en viktig risikofaktor for å utvikle blødning eller perforasjon på grunn av sår i magesekk eller duodenum på grunn av NSAIDs. For kurer som varer mindre enn en uke er det usannsynlig med magesår, men denne komplikasjonen oppstår som regel innen de tre første månedene etter oppstart. Andre risikofaktorer er høy dose, høy alder, tidligere magesår og samtidig bruk av glukokortikoider, antikoagulantia, platehemmere og sannsynligvis SSRI og bisfosfonater (8).

Referenser:
  1. Garza I, Schwedt TJ. Hemicrania continua. Version 13.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. juni 2020).
  2. Prakash S, Patel P. Hemicrania continua: clinical review, diagnosis and management. J Pain Res 2017; 10: 1493-1509.
  3. Pareja JA, Caminero AB et al. Dose, efficacy and tolerability of long-term indomethacin treatment of chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Cephalalgia 2001; 21: 906.
  4. Moore N. Coronary Risks Associated with Diclofenac and Other NSAIDs: An Update. Drug Saf 2020; 43(4): 301-18.
  5. Masclee GMC, Straatman H et al. Risk of acute myocardial infarction during use of individual NSAIDs: A nested case-control study from the SOS project. PLoS One 2018; 13(11): e0204746.
  6. Høieggen A, Os I. Nyreskade forårsaket av legemidler. Tidsskr Nor Laegeforen 2012; 132: 1462–4.
  7. Lapi F, Azoulay L et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013; 346: e8525.
  8. Feldman M NSAIDs (including aspirin): Pathogenesis of gastroduodenal toxicity. Version 23.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. januar 2019).