Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Golimumab og progredierende polynevropati



Fråga: Henvendelse fra revmatolog: en eldre kvinne med revmatoid artritt har i flere år brukt Simponi (golimumab) med god effekt. Hun har i lengre tid også hatt symptomer som minner om progredierende polynevropati, uten at det er gjort funn ved nevrografi, og flere undersøkelser hos nevrolog har ikke avdekket noen god forklaring på plagene. Hun har blant annet balanseproblemer og nevrologiske utfall med ataksi. De nevrologiske plagene var tilstede før oppstart med TNF-alfa-hemmer, men har økt betraktelig. Hun har økende kraftsvikt og balanseproblemer, og har i senere år måttet bruke rullator (knærne svikter). Et kortvarig opphold på noen måneder i bruken av golimumab var ikke assosiert med bedring av de nevrologiske plagene.

Sammanfattning: Flere ulike former for nevropati er rapportert ved bruk av TNF-alfa-hemmere, og vi kan således ikke utelukke at bruk av TNF-alfa-hemmere kan ha forverret pasientens begynnende nevropati. Vi har for lite informasjon til å tolke betydningen av at pasienten ikke ble bedre under et kortvarig opphold i bruken av golimumab, og det kan være at oppholdet på et par måneder var for kort. Som nevnt har mange pasienter med mistenkt TNF-alfa-hemmer-indusert nevropati spontant blitt bedre i løpet av noen måneder etter seponering av TNF-alfa-hemmer, men enkelte har også hatt behov for behandling med immunsuppressiva (ofte IVIg). Eventuelt behov for kur med immunsuppressiva må trolig vurderes ut fra type nevropati.

Vi foreslår at dokumentasjon som er oppsummert i denne utredningen diskuteres med nevrolog, og hvis det er ønskelig med mer dokumentasjon på noen av de omtalte formene for nevropati kan vi være behjelpelig med dette.

Svar: Det er utfordrende å gjøre litteratursøk i dette tilfellet, da vi er usikre på hvilke søkeord som kan være dekkende for pasientens plager. I tillegg er det vanskelig å vite hvilke nevrologiske tilstander som eventuelt er utelukket basert på de undersøkelsene som er gjort. Vi har derfor valgt å søke litt bredt etter hva som er kjent om nevrologiske bivirkninger ved bruk av golimumab og andre TNF-alfa-hemmere.

Informasjon i preparatomtalen og internasjonale monografier
Ifølge den norske preparatomtalen for golimumab er nevrologiske symptomer i form av svimmelhet og parestesi vanlige rapporterte bivirkninger (>1/100), mens balanseforstyrrelser har vært mindre vanlig (1/1000-1/100). Det fremgår ikke hvordan disse plagene har artet seg, for eksempel om balanseforstyrrelsene kan være sekundært til svimmelhet. Det er heller ikke angitt hvor lenge disse plagene har vedvart. Parestesi er for øvrig også omtalt under mulige reaksjoner på injeksjonsstedet (1).

Under forsiktighetsregler angis det at bruk av TNF-alfa-hemmere, inkludert golimumab, har vært forbundet med tilfeller av debut eller forverring av kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende lidelser i det sentrale (CNS) og perifere nervesystemet (PNS). Demyeliniserende lidelser ved bruk av golimumab angis å være sjelden (<1/1000) (1). Også i andre internasjonale oppslagsverk advares det om risiko for nevrologiske bivirkninger i form av demyeliniserende lidelser ved bruk av golimumab og andre TNF-alfa-hemmere (2, 3). Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon på nevropati ved bruk av TNF-alfa-hemmere.

TNF-alfa-hemmere og nevropati
Det foreligger ikke mye litteratur spesifikt for golimumab, men vi har funnet mange artikler som omtaler nevrologiske bivirkninger ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Mye dreier seg om demyeliniserende sykdom, og da spesielt i CNS, inkludert MS eller MS-lignende sykdom samt optikusnevritt. Tilfeller med perifer demyeliniserende nevropati, som for eksempel Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati og multifokal motorisk nevropati, er også rapportert.

Andre former for nevropati/polynevropati er også rapportert, deriblant mononeuritis multiplex, aksonal sensorimotorisk polynevropati, tynnfibernevropati, posterior reversibel encefalopati, motor nevronsykdom, nevrosarkoidose, myasthenia gravis og «glial fibrillary acidic protein». Kausalitet er i mange tilfeller ikke endelig avklart. Mekanismene er heller ikke kjent, men flere teorier foreligger inkludert at det kan dreie seg om demyelinisering, aksonopati og/eller vaskulitt med påfølgende iskemi. I mange tilfeller antas inflammasjon og autoimmunitet å være involvert (5-19).

Studier og kasusserier
Tsuoni og medarbeidere undersøkte i en retrospektiv kohortstudie forekomsten av nevropati ved bruk av TNF-alfa-hemmere hos 2107 pasienter med revmatisk sykdom eller inflammatorisk tarmsykdom. Forfatterne fant en prevalens på 0,6 %, hvilket ga en insidensrate på 0,4 tilfeller per 1000 pasientår. Median tid fra oppstart med TNF-alfa-hemmeren til debut av nevropati var 17 måneder (med variasjon fra 2-60 måneder). Av de totalt 12 pasientene med nevropati hadde seks pasienter fokal eller multifokal nevropati, mens de resterende hadde generaliserte nevropatier. Flere av pasientene hadde parese og reduserte reflekser, og enkelte rapporterte om gangvansker. Hos syv pasienter var det holdepunkter for demyeliniserende nevropati, og hos totalt 10 pasienter mistenkte forfatterne en autoimmun inflammatorisk mekanisme. TNF-alfa-hemmeren ble seponert hos alle, og syv pasienter fikk behandling med intravenøs immunglobulin (IVIg). Alle bortsett fra én pasient opplevde full (8 pasienter) eller delvis (3 pasienter) bedring. Alle de tre tidligst markedsførte TNF-alfa-hemmerne (infliksimab, adalimumab og etanercept) var involverte (11).

En kohortstudie basert på svenske og danske medisinske regisistre inkluderte om lag 44 000 pasienter som brukte TNF-alfa-hemmere mot revmatisk sykdom. Forfatterne analyserte på risiko for nevroinflammatorisk sykdom (MS eller annen demyeliniserende sykdom i CNS eller inflammatorisk polynevropati) hos pasienter som brukte TNF-alfa-hemmere sammenlignet med en ikke-eksponert kontrollgruppe. De fant noe forhøyet risiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med ankyloserende spondylitt eller psoriasisartritt, med en hazard ratio på 1,5 (1,07 - 2,11) og 3,41 (1,30 - 8,96) i henholdsvis Sverige og Danmark. Det var derimot ingen risikoøkning hos pasienter med revmatoid artritt (RA) (8). I forlengelsen av dette understreker vi at det er uavklart om det er en reell forskjell i risiko for nevroinflammatorisk sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere ved ulike revmatologiske sykdommer, og dette er noe som må undersøkes i flere studier. Det foreligger flere publikasjoner på tilfeller hvor man mistenker TNF-alfa-hemmer indusert nevropati også hos pasienter med RA (7, 15, 18).

En oversiktsartikkel fra 2016 oppsummerer 60 tilfeller med nevropati i PNS ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Det dreide seg i hovedsak enten om Guillain-Barré, Miller Fisher syndrom, multifokal motor nevropati med ledningsblokk, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulopati, Lewis-Sumner syndrom, annen demyeliniserende nevropatier i PNS, aksonal sensorisk eller sensorimotorisk nevropati. Latenstid fra oppstart med TNF-alfa-hemmer til nevropati oppsto varierte fra åtte timer til fem år, og i 52 % av tilfellene var latenstiden seks måneder eller mindre. TNF-alfa-hemmeren ble seponert i 57 (95 %) av tilfellene, generelt med god prognose med fullstendig (35 %) eller delvis (52 %) tilbakegang av nevropatien. Om lag en tredjedel av pasientene hadde imidlertid også behov for immunsuppressiv behandling, som oftest i form av IVIg. Gjennomsnittlig tid fra seponering av TNF-alfa-hemmer til klinisk bedring fremkommer ikke (15).

Vi kan også nevne en såkalt nested kasus-kontrollstudie hvor forfatterne fant mer enn doblet risiko for perifer nevropati hos pasienter med revmatisk sykdom og historikk på bruk av TNF-alfa-hemmere sammenlignet med pasienter med revmatisk sykdom som ikke hadde brukt TNF-alfa-hemmere (12).

Eksempler på kasuistikker
Vi er som sagt usikre på hvorvidt alle former for demyeliniserende sykdom er utelukket i aktuelt tilfelle. Flere tilfeller med polynevropati er som nevnt omtalt i forbindelse med perifer demyeliniserende sykdom, deriblant flere tilfeller med multifokal motorisk nevropati hvor pasienter har hatt parese og problemer med å gå. Et utvalg kasuistikker på dette og andre former for nevropati presenteres kort nedenfor.

- En 69 år gammel kvinne med RA utviklet progressiv asymmetrisk svakhet (parese) med affeksjon av både hender og bein etter seks måneders bruk av infliksimab. Plagene ble etter hvert såpass uttalte at hun ikke kunne gå uten hjelp. Utredning avdekket funn forenelig med de diagnostiske kriteriene for multifokal motorisk nevropati med ledningsblokk, og infliksimab ble seponert. De nevrologiske plagene gikk gradvis tilbake over de neste månedene uten noen spesifikk behandling, og ved oppfølgingsundersøkelser etter seks måneder var det ikke lenger tegn til nerveledningsblokk. Pasienten hadde ikke tegn til tilbakefall av nevrologisk sykdom ved oppfølging i til sammen tre år. Hennes revmatiske sykdom ble behandlet med metotreksat, etter hvert med tillegg av rituksimab (7).

- En 45 år gammel mann med psoriasisartritt utviklet gradvis progressiv svakhet over et par år, begynnende i venstre hånd med spredning videre til den andre hånden og så den ene foten. Symptomene begynte om lag to måneder etter oppstart med infliksimab. Utredning avdekket multifokal motorisk nevropati med ledningsblokk. Infliksimab ble seponert og pasienten fikk behandling med IVIg. Symptomene avtok gradvis med tilnærmet normalisering etter om lag 6 måneder. Forfatterne viser til ytterligere 11 publiserte kasuistikker på multifokal motorisk nevropati ved bruk av infliksimab. Latenstid fra oppstart med infliksimab til symptomdebut varierte fra to måneder til tre år. Tilnærmet alle pasientene utviklet asymmetrisk og progressiv svakhet, som oftest startet i overekstremitetene. I alle tilfellene ble infliksimab seponert, og det var tilstrekkelig tiltak i tre tilfeller. I de øvrige tilfellene fikk pasientene behandling med IVIg med tilnærmet full bedring (5). Tilfeller på multifokal motorisk nevropati er også rapportert ved bruk av andre TNF-alfa-hemmere (9, 15).

- En 72 år gammel mann med RA utviklet sensorimotorisk demyeliniserende polyneuropati 58 måneder etter oppstart med infliksimab. Han hadde smertefull dysestesi i leggene med gradvis spredning til hendene. Han utviklet også svakhet i leggene og hadde behov for rullestol. Alle senereflekser i ekstremitetene var svekket. Nivå av anti-GM1 og anti-GM2 var forhøyet. Demyeliniserende polynevropati var mistenkt og infliksimab ble seponert. Han fikk en kur med IVIg, etterfulgt av bedring og etter fire måneder kunne han gå uten hjelp (16).

- En 63 år gammel kvinne med ankyloserende spondylitt utviklet kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati om lag tre uker etter oppstart med infliksimab. Det startet med proksimal muskelsvakhet i leggene og parestesi opptil knærne, samt bortfall av dype senereflekser i begge underekstremitetene. Funn ved nerveledningsstudier var forenelig med akutt inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Det ble også påvist forhøyet nivå av anti-GM1. Infliksimab ble seponert, etterfulgt av betydelig bedring. Etter fire måneder fikk hun imidlertid tilbakefall av nevrologiske symptomer, og diagnosen ble endret til kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Behandling med IVIg har holdt sykdommen relativt stabil (17).

- En kasuistikk beskriver perifer nevropati etter bruk av TNF-alfa-hemmer hos 63 år gammel mann med ankyloserende spondylitt. Han hadde først brukt infliksimab i 2,5 år, men byttet til adalimumab tre måneder før debut av nevrologiske symptomer. Han utviklet progressiv nummenhet og svakhet i begge leggene med gangvansker. Utredning avdekket aksonal sensorimotorisk polynevropati. Adalimumab ble seponert og han fikk en kort kur med IVIg, etterfulgt av nær komplett bedring i løpet av noen få måneder (6).

- En 61 år gammel kvinne med RA utviklet perifer aksonal sensorisk polynevropati 17 måneder etter oppstart med infliksimab. Det startet med bilateral parestesi og deretter brennende smerte i hender og føtter. Det utviklet seg videre til progressiv nummenhet og parestesi oppover mot knærne. Undersøkelse avdekket ataksi, og pasienten hadde balanseproblemer med falltendens ved lukkede øyne. Infliksimab ble seponert, etterfulgt av spontan og komplett bedring etter tre måneder (18).

- En av de få kasuistikkene som foreligger på golimumab beskriver en 58 år gammel kvinne med udifferensiert artritt som utviklet sensorisk polynevropati om lag fire måneder etter oppstart med golimumab. Symptomene debuterte med progressiv symmetisk parestesi i alle ekstremitetene, samt mild dysartri og universal arefleksi med unntak av akillesrefleksen. Videre utredning indikerte demyeliniserende sensorisk polynevropati og sannsynlig Guillain-Barré syndrom. Golimumab ble ikke administrert på et par måneder, og de nevrologiske symptomene avtok. Fire måneder etter reoppstart med golimumab kom imidlertid symptomene tilbake. Golimumab ble da permanent seponert, og hun har siden ikke hatt tilbakefall av nevrologiske plager (19).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Simponi. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. november 2020).
  2. Lexicomp in UpToDate. Golimumab: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 10. januar 2021).
  3. Micromedex® 2.0 (online). Golimumab (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. desember 2020).
  4. RELIS database 2019; spm.nr. 5644, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  5. Bayrak AO, Ulusoy H et al. Multifocal motor neuropathy associated with infliximab: a case report and a literature review. Neurologist 2017; 22(4): 144-6.
  6. Ertugrul Mut S, Tinazli M et al. Peripheral neuropathy associated with anti-tumor necrosis factor therapy: a case report and review of the literature. J Clin Rheumatol 2019; 25(7): e116-18.
  7. Landais A, Fanhan R. A case of multifocal-motor-neuropathy-like disease with conduction blocks under infliximab with spontaneous progressive recovery. Presse Med 2018; 47(3): 298-301.
  8. Kopp TI, Delcoigne B et al. Risk of neuroinflammatory events in arthritis patients treated with tumour necrosis factor alpha inhibitors: a collaborative population-based cohort study from Denmark and Sweden. Ann Rheum Dis 2020; 79(5): 566-72.
  9. Fionda L, Vanoli F et al. Multifocal motor neuropathy following treatment with adalimumab for ulcerative colitis. J Neurol 2018; 265; 1466-8.
  10. Breton J, Ellazam B et al. Small-fiber neuropathy in a pediatric patient following anti-tumor necrosis factor alpha therapy for ulcerative colitis. JPGN 2018; 66(6): e159-61.
  11. Tsouni P, Bill O et al. Anti-TNF alpha medications and neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2015; 20: 397-402.
  12. Etminan M, Sodhi M et al. Tumor necrosis factor inhibitors and risk of peripheral neuropathy in patients with rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 2019; 48(6): 1083-6.
  13. Rekik S, Daldoul S et al. Isolated trigeminal sensory neuropathy during etanercept therapy: a case report. Joint Bone Spine 2018; 263-4.
  14. RELIS database 2015; spm.nr. 4025, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  15. Yagita M, Hamano T et al. Peripheral neuropathies during biologic therapies. Mod Rheumotol 2016; 26(2): 288-93.
  16. Nakamura K, Hamaguchi T et al. Demyelination polyneuropathy after long-term treatment with infliximab. Int J Rheumatol Dis 2017; 20: 1781-2.
  17. Karantali E, Katsikaki G et al. Infliximab induced chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a case report. Hippokratia 2019; 23(4): 179-80.
  18. Aidili SE, Gailes E et al. Peripheral neuropathy during infliximab therapy for rheumatoid arthritis. Presse Med 2014; 43(9): 1012-4.
  19. Dominguez Diez FJ. First case of demyelinating polyneuropathy probably related to treatment with golimumab. Eur J Rheumatol 2018; 5(3): 201-2.