Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan tamoksifen gi hemolytisk anemi?



Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: En eldre kvinne med brystkreft, beinmargsaffeksjon og alvorlig nyresvikt har utviklet hemolytisk anemi. Kan tamoksifen gi hemolytisk anemi?

Sammanfattning: Det kan være vanskelig å vurdere om den hemolytisk anemien skyldes pasientens grunnsykdom, eventuelt tidligere brukte legemidler eller om det kan være en konsekvens av tamoksifenbruk. Ifølge preparatomtalen er anemi en vanlig bivirkning, men vi har ikke funnet spesifikk dokumentasjon for at tamoksifen kan gi hemolytisk anemi.

Enkelte spontanrapporterte tilfeller på hemolytisk anemi etter bruk av tamoksifen er meldt, og selv om årsakssammenhengen i disse tilfellene er usikker, kan vi ikke utelukke at tamoksifen kan forårsake hemolytisk anemi. Vi oppfordrer derfor til at det aktuelle tilfellet meldes som en mistenkt bivirkning av tamoksifen.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.

Svar: Anemi er en betegnelse som beskriver nedsatt oksygentransport i blodet. Dersom anemien skyldes ødeleggelse av erytrocytter før den normale levetiden på 120 dager, kalles det hemolytisk anemi. Hemolytisk anemi kan være arvelig eller ervervet (1, 2).

Det er flere årsaker til hemolytisk anemi. Eksempelvis kan erytrocyttene være produsert defekte/skjøre, bli utsatt for unormale påkjenninger (for eksempel trauma, oksidativt stress) eller undergå antistoffmediert eliminasjon via det retikuloendoteliale system (RES) (1, 2). Den sistnevnte formen er et eksempel på immunmediert erytrocytt hemolyse, og er mer vanlig enn ikke-immunmediert (1).

Tamoksifen
Tamoksifen brukes til palliativ endokrin behandling av brystkreft (3), og virker som en ikke-steroid østrogen antagonist eller partiell agonist avhengig av målvev (3, 4). Legemidlet metaboliseres i leveren til aktiv metabolitt, endoksifen, som blokkerer for binding av østrogen til østrogenreseptorer på brystkreftvev, og kan derfor brukes til behandling av østrogenreseptorpositive brysttumorer (4).

Rapportert anemi ved bruk av tamoksifen
I preparatomtalen for tamoksifen er anemi angitt som en vanlig hematologisk bivirkning (>1/100 til <1/10) (4). Selv om også flere kilder angir at tamoksifen kan gi anemi, er det ikke spesifisert om det er hemolytisk anemi eller annen form for anemi. Vi vil anta at det dreier seg om anemi med bakgrunn i senkede hemoglobinnivåer, men det fremgår altså ikke om årsaken skyldes blødning, nedsatt/feilproduksjon av erytrocytter/hemoglobin eller erytrocytt hemolyse (5, 6).

Legemiddelassosiert hemolytisk anemi
Legemiddelassosiert hemolytisk anemi er sjelden, med en insidens på om lag 1 per 1 000 000 innbyggere per år (7). Som nevnt innledningsvis skilles det mellom immunmediert og ikke-immunmediert hemolytisk anemi, og samme klassifisering blir brukt for de hendelsene som antas å være legemiddelassosierte.

Fire mekanismer for legemiddelassosiert hemolytisk anemi
Det er beskrevet fire grunnleggende mekanismer for legemiddelassosiert hemolytisk anemi. I autoimmun hemolytisk anemi interagerer legemidler med immunsystemet som genererer antistoffer som binder seg til membranen på erytrocytter og induserer hemolyse. IgM-antistoffer er mer sannsynlig å føre til hemolyse. Ved denne mekanismen tar det tre til seks måneder etter legemiddeleksponering til autoantistoff er dannet i så utstrakt grad at hemolyse skjer. Den andre mekanismen innbefatter dannelsen av immunkomplekser (neoantigen). Legemidler binder seg til alloantigen-stedet på erytrocyttmembranen, og antigen-legemiddelkomplekset (neoantigenet) aktiverer komplementsystemet, og forårsaker rask og akutt hemolyse. Den tredje mekanismen involverer direkte, kovalent legemiddelbinding til erytrocyttmembranen. Hemolyse oppstår vanligvis som et resultat av miltsekvestrering, eller mindre hyppig, ved direkte hemolyse. Den siste mekanismen involverer ikke-immunmediert proteinadsorpsjon, karakterisert ved at legemidler binder seg til erytrocyttmembranen, etterfulgt av binding av andre proteiner, men ikke antistoffer. Prosessen er ofte relativt godartet og fører ikke alltid til hemolyse (8).

Tid til debut og karakteristika av legemiddelassosiert hemolyse kan avhenge av hvilken mekanisme som er involvert. For en del legemidler kjenner man mekanismen bak hemolysen, og noen legemidler kan forårsake hemolyse via flere mekanismer (8).

Hemolytisk anemi som konsekvens av legemiddelbruk fremkommer sjelden, men det er noen legemidler som hyppigere er assosiert med immunmediert hemolytisk anemi enn andre. Dette er for eksempel en del antibiotika (som kefalosporiner, peniciliner) og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID, som diklofenak, ibuprofen). Tamoksifen eller andre antiøstrogener er ikke omtalt i oversikter over legemidler som er kjent for å kunne gi hemolytisk anemi (8-10).

Tamoksifen og hemolytisk anemi
Vi har ved søk i ulike oppslagsverk og de medisinske databasene PubMed og Embase ikke funnet dokumentasjon på hemolytisk anemi ved bruk av tamoksifen.

Vi har funnet en in vitro-studie hvor erytrocytter samlet fra 12 donorer ble eksponert for tamoksifen, og hvor tamoksifenkonsentrasjon hadde direkte sammenheng med erytrocytt hemolyse. Forfatterne angir at en mulig forklaring for dette funnet kan være tamoksifens fysiokjemiske egenskaper som kan gi mulighet for inkorporering i erytrocytters cellemembran med påfølgende celleforandringer og hemolyse. Vi kan ikke se at forfatterne viser til dokumentasjon for at dette faktisk kan skje in vivo, og den kliniske betydningen av denne studien er dermed svært usikker (11).

En annen forfattergruppe diskuterer behandlingsalternativer for en brystkreftpasient som har glukose 6-fosfat dehydrogenase (G6PD)-mangel. Pasienter med G6PD-mangel er mer utsatte for oksidativ stress som kan utløse hemolyse av erytrocytter. Forfatterne nevner at tamoksifen kan være problematisk å bruke hos en slik pasient, da tamoksifen kan generere dannelse av frie radikaler i mange organer og vev (12). Vi er usikre på den kliniske relevansen for pasienter uten G6PD-mangel.

Ved søk i Verdens helseorganisasjon (WHO) sin bivirkningsdatabase finner vi i overkant av 20 rapporter på «hemolytisk anemia» som mistenkt bivirkning av tamoksifen. I noen tilfeller er det angitt at seponering av tamoksifen har ført til korrigering av hemolytisk anemi (13*). Rapportene i WHO-databasen er spontanrapporter som kommer fra vanlig klinisk bruk av legemidler. Det er en kjent (stor) underrapportering til dette systemet, og meldingene kan ikke alene brukes til å konkludere om årsakssammenheng eller til å angi frekvens av meldte bivirkninger, da man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert. Pasientene kan videre ha brukt andre (utløsende) legemidler eller det kan være andre forhold av betydning for hendelsesforløpet. For tamoksifen og hemolytisk anemi vil for eksempel pasientens kreftsykdom kunne virke inn, og vi ser i flere av meldingene at enkelte cytostatika også er oppført som mistenkte legemidler. Det er dermed vanskelig å vurdere kausaliteten med tamoksifen i disse meldingene.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Hemolytiske anemier. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 8. oktober 2020).
  2. Philips J, Henderson AC. Hemolytic anemia: evaluation and differential diagnosis. Am Fam Physician 2018; 98(6): 354-61.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamoxifen Mylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. november 2020).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L3.11.2 Tamoksifen. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 13. august 2018).
  5. Lexicomp in UpToDate. Tamoxifen: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. januar 2021).
  6. Micromedex® 2.0 (online). Tamoxifen (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. desember 2020).
  7. Renard D, Rosselet A. Drug-induced hemolytic anemia: pharmacological aspects. Transfus Clin Biol 2017; 24(3): 110-14.
  8. RELIS database 2014; spm.nr. 3672, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
  9. Hill QA, Stamps R. Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune, haemolytic anemia. Br J Haematol 2017; 177(2): 208-20.
  10. Läkemedelsboken. Läkemedelsbivirkningar. https://lakemedelsboken.se/ (Sist endret: 17. mars 2018).
  11. Cruz Silva MM, Vítor MC et al. Hemolysis of human erythrocytes induced by tamoxifen is related to disruption of membrane structure. Biochim Biophys Acta 2000; 1464(1): 49-61.
  12. La Verde N, Bramati A et al. Safe chemotherapy and hormone therapy for treating early breast cancer in a glucose 6-phosphate dehydrogenase-deficient patient: case report. Anticancer Drugs 2012; 23(7): 758-60.
  13. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 13. januar 2021).