Frågedatum: 2021-01-21

RELIS database 2021; id.nr. 6473, RELIS Nord-Norge

JAK-hemmere og demyeliniserende sykdom

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: I 2019 var det ved forespørsel til RELIS ikke funnet holdepunkt for økt risiko for demyeliniserende sykdom ved bruk av JAK-hemmere. Er det i ettertid tilkommet ny viten vedrørende risiko for forverrelse av MS/demyeliniserende sykdom ved oppstart av JAK-hemmere?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet sterke holdepunkter for at JAK-hemmere gir økt risiko for MS eller annen demyeliniserende sykdom. Erfaringen med bruk av disse legemidlene er imidlertid fortsatt begrenset, og bivirkningsprofilen er derfor til dels uavklart. Det foreligger enkelte spontanrapporterte meldinger om demyeliniserende sykdom ved bruk av JAK-hemmere, og vi har også funnet et par kasuistikker hvor forfatterne mistenker at tofacitinib har utløst demyeliniserende sykdom. Kausaliteten er uavklart, og det er nødvendig med mer data før man kan trekke mer sikre konklusjoner om JAK-hemmere og demyeliniserende sykdom. Vi oppfordrer klinikere til å melde fra om eventuelle tilfeller hvor man mistenker at JAK-hemmere kan ha utløst eller forverret demyeliniserende sykdom.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Svar: Tofacitinib og baricitinib var de to første janus-kinase (JAK)-hemmerne som ble godkjent for bruk ved revmatisk sykdom. Disse fikk begge europeisk markedsføringstillatelse i 2017 (1). Tofacitinib ble imidlertid godkjent i USA allerede i 2012 (2). Vi ser at ytterligere to JAK-hemmere nylig er godkjent i Norge for bruk ved revmatisk sykdom; filgotinib (godkjent i 2020) og upadacitinib (godkjent i 2019, men først markedsført i 2020). JAK er enzymer som overfører intracellulære signaler fra reseptorer på celleoverflaten av en rekke cytokiner og vekstfaktorer involvert i hematopoiese, inflammasjon og immunfunksjon. Det foreligger flere undergrupper av JAK-enzymer, og det varierer hvilke undergrupper av JAK-enzymer de nevnte legemidlene hemmer (3).

Den tidligere utredningen som det vises til i spørsmålet oppsummerte følgende:

Bruk av tofacitinib og baricitinib er ikke undersøkt hos pasienter med multippel sklerose (MS). Vi finner ikke dokumentasjon som tilsier at det per i dag er mistanke om at JAK-hemmere kan gi utvikling av demyeliniserende sykdom eller forverring av MS. JAK-hemmere har imidlertid vært kort tid på markedet, og bivirkningsprofilen er derfor fortsatt til dels uavklart. Det kan derfor ikke utelukkes at demyeliniseringseffekter tilsvarende det som er observert for TNF-alfa-hemmere kan oppstå i sjeldne tilfeller også for JAK-hemmere, selv om dette i liten grad er rapportert til nå (4).

Vi har foretatt oppdaterte søk i preparatomtaler og relevante oppslagsverk, både for tofacitinib og baricitinib, men også for de to nytilkomne JAK-hemmerne, og kan ikke se at det nevnes noe om risiko for MS eller annen demyeliniserende sykdom ved bruk av JAK-hemmere i disse kildene (3, 5, 6).

RELIS har tidligere referert til dyremodeller som har vist at hemming av JAK/STAT (signal transducers and activators of transcription)-signalering kan ha betydning for flere autoimmune og nevroinflammatoriske sykdommer, deriblant MS. Mange cytokiner som er involvert i patofysiologien til MS bruker JAK/STAT for å indusere biologiske responser. Det hevdes derfor i enkelte forskningsmiljøer at JAK-hemmere i fremtiden kan vise seg å være nyttige ved behandling av sykdommer som for eksempel MS, ettersom de nedregulerer cytokinsignalering av betydning for sykdomsprogresjonen (1). Dette omtales også i en nylig publisert oversiktsartikkel (7), men vi kan ikke se at dette har vært forsøkt som behandling hos mennesker med MS til nå.

Kasuistikker og enkelttilfeller
Ved oppdaterte søk i PubMed fant vi en kasuistikk som beskriver et tilfelle av demyelinisering i sentralnervesystemet ved bruk av tofacitinib. En 55 år gammel mann med revmatoid artritt (RA) hadde brukt tofacitinib i seks år da han subakutt over et par måneder utviklet personlighetsendring, irritabilitet og paranoide vrangforestillinger. Tilstanden forverret seg med insomni, dysfasi og gjentatte krampeanfall. Han hadde ingen historikk på nevrologisk sykdom og heller ingen familiehistorikk på MS eller andre autoimmune sykdommer. Han hadde ikke brukt TNF-alfa-hemmere eller andre DMARDs før oppstart med tofacitinib. Utredning avdekket sentral demyeliniserende sykdom (MR viste demyeliniserende lesjoner i kortikal, subkortikal og periventrikulære områder). Tofacitinib ble seponert og han fikk behandling med intravenøs metylprednisolon (1000 mg/dag i fem dager), etterfulgt av lavdose prednisolon peroralt samt lakosamid mot krampene. Han hadde ingen flere nevrologiske symptomer det neste halvåret, og ved ny MR etter seks måneder var lesjonene borte (8).

Forfatterne av den nevnte kasuistikken angir at monofasisk forløp, atypisk klinisk og radiologisk bilde, fravær av oligoklonale bånd i spinalvæsken, samt fullstendig klinisk og radiologisk bedring etter seponering av tofacitinib og glukokortikoidbehandling taler for en iatrogen etiologi, og de mistenker da at dette var en bivirkning av tofacitinib. Når det gjelder den lange latenstiden viser de til enkelte tilfeller med lang latenstid også ved mistanke om TNF-alfa-hemmer-indusert demyeliniserende sykdom. Forfatterne viser videre til motstridende resultat av tofacitinib på MS-lignende sykdom i dyrestudier. Mens enkelte studier med eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE - som brukes som modell for MS) har indikert at tofacitinib kan ha potensial i behandling av MS, var tofacitinib i en annen studie assosiert med forverring av EAE gjennom aktivering av T17-celler og overproduksjon av interleukin-17. De diskuterer også samspillet mellom TNF-alfa og JAK/STAT, og spekulerer i om en eventuell tofacitinib-indusert demyelinisering kan ha delvis overlappende patomekanisme med TNF-alfa-hemmer-indusert demyelinisering (8).

Vi har videre funnet et kongressabstract som beskriver et tilfelle med aggressiv demyeliniserende Neuromyelitis Optica (NMO) Spektrum Disorder-lignende sykdom som oppsto fem dager etter oppstart med tofacitinib. En 56 år gammel kvinne med RA utviklet akutt høyresidig perioral nummenhet, etterfulgt av progressiv bilateral svakhet i underekstremitetene med påfølgende fullstendig paraplegi og fekal- og urininkontinens. Hun fikk også synsreduksjon på et øye og svakhet i en arm. MR-funn var forenelig med nevnte diagnose. Hun fikk behandling med intravenøse glukokortikoider, intravenøst immunglobulin (IVIg) og plasmaforese, men med begrenset klinisk bedring. Rituksimab ble lagt til, og åtte måneder senere hadde hun fortsatt en del plager og fullstendig synstap på det ene øyet. Forfatterne mistenker at dette var en bivirkning av tofacitinib. Vi vil anta at denne ble seponert, men det er ikke spesifisert når dette skjedde (9).

Vi har ikke funnet ytterligere beskrivelser av tilfeller med demyeliniserende sykdom ved bruk av JAK-hemmere, men som nevnt i en tidligere RELIS-utredning har produsenten publisert en postmarketing-studie hvor det i løpet av 3 år er anslått at tofacitinib var brukt i til sammen nærmere 35 000 pasientår. Forfatterne viste til at det blant 102 dødsfall var ett tilfelle med demyelinisering. Dette tilfellet var ikke nærmere spesifisert, og det fremgår heller ikke hvorvidt man mistenkte at dette hadde noe med legemidlet å gjøre (1). Vi har ved oppdaterte søk funnet en liten studie med 11 pasienter som fikk tofacitinib mot alopesia areata, hvorav det er nevnt at én pasient avbrøt behandlingen på grunn av nyutviklet MS. Det angis at årsakssammenhengen med legemiddelbruken er ukjent, og tilfellet beskrives ikke noe nærmere (10).

På den andre side har vi også funnet et kongressabstract som beskriver en pasient med RA som utviklet cerebral demyelinisering (hemiparese og MR lesjoner) under bruk av etanercept med full bedring etter seponering av denne, og som senere tålte tofacitinib. Varighet av oppfølgingstid under bruk av tofacitinib angis imidlertid ikke (11).

Spontanrapporterte bivirkningsmeldinger
Vi har ved oppdaterte søk i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*) funnet i underkant av fem rapporter om MS eller annen demyeliniserende sykdom som mistenkt bivirkning av baricitinib, om lag 65 rapporter for tofacitinib, et par for upadacitinib og så langt ingen for filgotinib. Vi understreker at de to sistnevnte har vært svært kort tid på markedet. Meldingene inneholder generelt lite utdypende informasjon om pasientene og hendelsesforløp, og kausalitetsforholdet er uavklart. En disproporsjonalitetsanalyse viser også at antall meldinger om dette så langt ikke er høyere enn statistisk forventet (12). Det er dermed per i dag ikke noe signal i WHO-databasen om at JAK-hemmere kan gi demyeliniserende sykdom.

1. RELIS database 2018; spm.nr. 5297, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
2. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information. Xeljanz. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Sist oppdatert: mai 2018).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Xeljanz (14. desember 2020), b) Olumiant (Sist oppdatert: 15. desember 2020), c) Jyseleca (Sist oppdatert: 28. september 2020), d) Rinvoq (Sist oppdatert: 4. januar 2021) https://www.legemiddelsok.no/.
4. RELIS database 2019; spm.nr. 5644, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
5. Lexicomp in UpToDate. a) tofacitinib, b) baricitinib, c) upadacitinib: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 19. januar 2021).
6. Micromedex® 2.0 (online). a) tofacitinib (Sist oppdatert: 23. desember 2020), b) baricitinib (Sist oppdatert: 23. desember 2020), c) upadacitinib (Sist oppdatert: 15. september 2020): (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/
7. Xin P, Xu X et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol 2020; 80: 106210.
8. Massoud F, Ismail II et al. CNS demyelination during tofacitinib therapy: First report. Mult Scler Relat Disord 2020; 46: 102568.
9. Eckert S, Weinstock-Guttman B et al. A case of an aggressive demyelination NMO sepctrum disorder like event in a rheumatoid arthritis patient treated with tofacitinib (konferanseabstract). Neurology 2019; 92(suppl1):
10. Cheng MW, Kehl A et al. Successful treatment of severe alopecia areata with oral or topical tofacitinib. J Drugs Dermatol 2018; 17(7): 800-3.
11. Charaja HJM, Luza ME. Tofacitinib as alternative treatment in patients with rheumatoid arthritis and demyelinating disease (konferanseabstract). J Clin Rheumatol 2019; 25(suppl3): s59-60.
12. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 21. januar 2021).