Valproat og erektil dysfunksjon
Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Jeg har en pasient som bruker Orfiril (valproat). Han beskriver ereksjonsproblemer og jeg kan ikke finne at dette er en vanlig bivirkning av Orfiril. Har dere noe dokumentasjon på dette?
Sammanfattning: Vi kan ikke se at erektil dysfunksjon er en kjent bivirkning av valproat, men det finnes litteratur som tilsier at man burde være oppmerksom på at seksuell dysfunksjon kan fremkomme, blant annet sekundært til endring i nivå av kjønnshormoner. Hvis andre potensielle årsaker til pasientens plager er utredet, og det fortsatt mistenkes at erektil dysfunksjon skyldes valproatbruk oppfordrer vi at dette meldes som en mistenkt bivirkning.
Svar: Erektil dysfunksjon er manglende evne til reisning av penis. Forekomsten øker med alder og affiserer 20-25 % av menn over 65 år. Erektil dysfunksjon kan ha flere ulike årsaker, og kan være psykisk-, nevrogent-, vaskulært-, eller hormonelt betinget, og i noen tilfeller være medikamentutløst (1).
Blant ulike legemiddelklasser som kan forårsake erektil dysfunksjon er legemidler som påvirker det serotonerge, dopaminerge og adrenerge nervesystem (for eksempel antidepressiver og antipsykotika). Antihypertensiva i form av betablokker eller tiazid-diuretika kan medføre svikt av potensen. Østrogener, antiandrogener, LHRH-agonister og anabole steroider kan svekke potens og lyst (libido) (1).
Valproat og erektil dysfunksjon
Valproat er et antiepileptikum som brukes til behandling av blant annet generaliserte anfall og behandling av manisk episode ved bipolar lidelse (2).
Verken den norske preparatomtalen eller medisinske oppslagsverk nevner erektil dysfunksjon eller relaterte plager som kjente bivirkninger av valproat. Mulige sjeldne bivirkninger omhandler blant annet unormal spermatogenese og infertilitet, men dette forventes å være relatert til andre mekanismer enn erektil dysfunksjon (2-4).
RELIS har tidligere utredet bruk av valproat og erektil dysfunksjon, og på daværende tidspunkt fant vi ingen holdepunkter for en slik årsakssammenheng (5). Vi har utført oppdaterte litteratursøk på problemstillingen, og gjennomgår vesentlig nytilkommet dokumentasjon nedenfor.
Oppdatert litteratursøk
Det finnes generelt lite data på seksuell dysfunksjon hos epilepsipasienter, og enda færre konkrete data på om valproat gir erektil dysfunksjon som bivirkning. Vi har funnet en prospektiv observasjonsstudie, hvor en forfattergruppe har undersøkt valproat og karbamazepin som monoterapi og påvirkning på seksuelle funksjoner hos epilepsipasienter (totalt 89 deltakere fordelt på tre grupper). Forfatterne brukte International Index of Erectile Function (IIEF) som et mål på erektil dysfunksjon, og fant en signifikant lavere IIEF-skår hos epilepsipasienter som brukte valproat eller karbamazepin sammenlignet med en ikke-eksponert kontrollgruppe. En lav IIEF-skår indikerer høyere fornemmelse av erektil dysfunksjon. Det er vanskelig å vurdere om erektil dysfunksjon skyldes legemidlene eller andre faktorer knyttet til epilepsisykdommen, da kontrollgruppen besto av friske personer. Årsaken til seksuell dysfunksjon hos epilepsipasienter kan være multifaktoriell, inkludert grunnsykdommen i seg selv, legemiddelbehandlingen, livsstilen, psykologiske problemer og sosioøkonomiske forhold (6).
I samme studie fant forfatterne også at bruk av valproat førte til endringer i serumnivåer av kjønnshormoner, deriblant signifikant reduksjon i serum testosteron sammenlignet med kontrollgruppen. Valproat er en hemmer av UGT-systemet i leveren, som er viktig for metabolismen av androgen og østrogen. Det er derfor antatt at valproat kan potensielt påvirke nivået av testosteron og østrogen, hvor testosteron har en viktig rolle i spermatogenese og opprettholdelse av seksuell funksjon (6).
Vi har videre funnet en metaanalyse fra 2018 som undersøkte hormonelle endringer ved bruk av valproat hos menn med epilepsi sammenlignet med friske kontroller. Forfatterne angir en signifikant reduksjon av serum testosteron og follikelstimulerende hormon (FSH) hos epilepsipasienter etter bruk av valproat. Erektil dysfunksjon ble ikke spesifikt undersøkt, men forfatterne antar at hormonelle endringer kan påvirke seksuell funksjon (7).
En oversiktsartikkel fra 2020 gjøres rede for bruk av valproat og dens påvirkning på seksuell helse hos menn. Det nevnes blant annet at valproat og/eller andre antiepileptika kan ha negativ innvirkning på nivåene av kjønnshormoner, samt indusere metabolske (vektøkning) og kognitive effekter (trøtthet, svimmelhet). Som et resultat av det overnevnte, mener Watkins og medarbeidere at valproat kan forårsake seksuell dysfunksjon hos menn i form av anorgasme, redusert libido, erektil dysfunksjon og infertilitet, men påpeker som tidligere nevnt at årsaken til erektil funksjon er multifaktorielt, hvor for eksempel fysiske, psykiske og sosioøkonomiske faktorer alle spiller viktige roller (8).
Referenser:- Norsk elektronisk legehåndbok. Erektil dysfunksjon, tilstand. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 8. april 2019).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril, enterotabletter. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. juli 2020).
- Lexicomp in UpToDate. Valproate: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 25. januar 2021).
- Micromedex® 2.0 (online). Valproic acid (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. desember 2020).
- RELIS database 2015; spm.nr. 5450, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
- Ocek L, Tarhan H et al. Evaluation of sex hormones and sperm parameters in male epileptic patients. Acta Neurol Scand 2018; 137(4): 409-16.
- Zhao S, Wang X. Effects of valproate on reproductive endocrine function in male patients with epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behav 2018; 85: 120-8.
- Watkins LV, Angus-Leppan H. Valproate, sexual health, and men: a narrative review. Epilepsy Behav 2020; 103(Pt A): 106835.