Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Allergenspesifikk immunterapi hos MS-pasient som bruker rituksimab



Fråga: Henvendelse fra fastlege: En pasient som nylig har startet på MabThera (rituksimab) mot multippel sklerose (MS) har kraftig pollenallergi, og vanlige allergimedisiner gir ikke tilstrekkelig symptomlindring. Det vurderes derfor allergenspesifikk immunterapi og da fortrinnsvis sublingval immunterapi. Vil dette være problematisk når det gjelder pasientens MS-sykdom? Vil pasientens bruk av rituksimab kunne hindre effekt av allergivaksineringen eller gi økt risiko for bivirkninger?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon for allergivaksinering hos pasienter med MS. Ifølge flere retningslinjer utgjør autoimmun sykdom en absolutt eller relativ kontraindikasjon for bruk av allergivaksiner, og i noen retningslinjer skilles det mellom om sykdommen er i remisjon (relativ kontraindikasjon) eller i aktiv fase (absolutt kontraindikasjon).

Vi har heller ikke funnet spesifikk dokumentasjon for allergivaksinering hos pasienter som bruker rituksimab, men det kan mistenkes at rituksimab vil kunne redusere effekten av allergivaksinen. Vi kan videre ikke sikkert utelukke at allergivaksinen kan påvirke effekten av rituksimab, da B-cellene synes å være involvert i begge behandlingsformene. En allergolog kan kanskje vurdere dette nærmere. Enkelte retningslinjer angir for øvrig at bruk av immunsuppressive legemidler generelt utgjør en relativ kontraindikasjon for allergivaksinering.

Dette er en komplisert problemstilling, og vi kan ut fra den begrensede dokumentasjonen ikke gi noen god vurdering av sikkerhet ved bruk av allergivaksine hos MS-pasienter, eller hvorvidt man kan forvente effekt av allergivaksinen ved samtidig bruk av rituksimab. Vi anbefaler derfor at eventuell oppstart med allergivaksine hos denne pasienten diskuteres med allergolog samt pasientens nevrolog. Årsaker til utilfredsstillende effekt av annen behandling mot pollenallergi bør også kartlegges (dårlig compliance, for lav dose mm), for å se om det kan gjøres noen tilpasninger for å optimalisere effekten.

Svar: Allergenspesifikk immunterapi, også kalt allergivaksine, foreligger enten som subkutane injeksjonspreparater eller som smeltetabletter til sublingval bruk. Av sistnevnte type er to preparater mot pollenallergi markedsført i Norge; Itulazax mot trepollen og Grazax mot gresspollen (1).

Hva sier preparatomtalene?
Det er ikke angitt noe spesifikt i preparatomtalene for de sublingvale allergivaksinene om bruk hos pasienter med MS eller hos pasienter som bruker rituksimab. Derimot angir preparatomtalen for Itulazax at aktiv systemisk autoimmun sykdom (som ikke responderer på behandling) er kontraindikasjon for bruk av preparatet, og det anbefales forsiktighet ved eventuell bruk hos pasienter med autoimmun sykdom i remisjon. Immunsuppresjon angis også å være en kontraindikasjon for preparatet. For Grazax angis autoimmune sykdommer og immunsviktsykdommer å være kontraindikasjoner, mens bruk av immunsuppressiver ikke spesifikt nevnes (2).

Dokumentasjon for effekt og sikkerhet ved bruk av allergivaksiner hos pasienter med autoimmun sykdom som bruker immunsuppressiver er mangelfull. I litteraturer diskuteres generelt to problemstillinger: Kan allergivaksinering forverre den autoimmune sykdommen (i dette tilfellet MS), og kan immunsuppressiver (i dette tilfellet rituksimab) påvirke effekten av allergivaksinen?

Allergenekstrakter og autoimmune sykdommer - dokumentasjon
Mange kilder fraråder bruk av allergivaksiner hos pasienter med autoimmune sykdommer (3-9). Til tross for at allergenspesifikk immunterapi (allergivaksiner) har vært brukt i mange tiår er det fortsatt uavklart om slik behandling kan utløse eller bidra til utvikling av autoimmune sykdommer. Rasjonale bak tilbakeholdenheten for bruk av allergenekstrakter hos pasienter med autoimmune sykdommer er hypotesen om forholdet mellom T-hjelpeceller type 1 og 2 (Th1 og Th2) hos pasienter med henholdsvis allergi og autoimmune sykdommer. Det har vært antatt at pasienter med allergi har en Th2-dominert immunrespons, mens pasienter med autoimmune sykdommer har en Th1-dominert immunrespons. Allergivaksinering demper Th2-responsen på allergener, og man har vært bekymret for om dette kan føre til økt Th1-respons og økt risiko for autoimmune sykdommer (9). Immunsystemet er imidlertid komplekst sammensatt og immunresponsen involverer mange ulike celler og mediatorer.

Dokumentasjonsgrunnlaget for økt risiko for autoimmune sykdommer ved bruk av allergivaksinasjon er svakt og hovedsakelig basert på kasuistikker. En oversiktsartikkel fra 2012 viser til 22 publiserte kasuistikker på utvikling av autoimmune sykdommer under eller etter bruk av allergivaksine, hvorav vaskulitt var den klart hyppigste sykdommen med 13 tilfeller. De andre tilfellene dreide seg om perikarditt, Sjøgrens syndrom, MS (ett tilfelle – nærmere beskrevet nedenfor), erythema multiforme, sarkoidose, serumsykdom, skleroderma eller dermal sklerose. Forfatterne angir at selv om det trolig er underrapportering av denne type reaksjoner, er det få rapporter og man kan ikke utelukke at noen av tilfellene kan tilskrives tilfeldig sammenfall i tid. De poengterer også at noen av kasuistikkene er fra noen år tilbake, og ikke nødvendigvis representative for allergenekstraktene som er på markedet i dag (9). Det er i ettertid publisert en kasuistikk hvor en pasient kort tid etter oppstart med subkutan allergivaksine mot biestikk fikk kliniske symptomer på revmatoid artritt. Revmatoid faktor var negativ ved retrospektiv undersøkelse av blodprøver tatt før oppstart av allergivaksinen, men positiv etter om lag 1,5 måneders behandling. Anti-CCP antistoff var forhøyet før behandlingsstart, noe som kan tyde på at pasienten var disponert for utvikling av revmatoid artritt (10).

Så vidt vi kan finne foreligger det bare én studie som har undersøkt risiko for utvikling av autoimmune sykdommer ved bruk av allergivaksiner. Dette er en dansk registerstudie som over en tiårs periode sammenlignet forekomst av autoimmune sykdommer hos pasienter som fikk subkutan administrert allergivaksine med pasienter som fikk konvensjonell allergibehandling. Forfatterne fant statistisk signifikant lavere forekomst av autoimmune sykdommer hos pasientene som fikk allergivaksine; pasientene som fikk allergivaksine hadde 14 % lavere forekomst av autoimmune sykdommer enn kontrollgruppen. Forfatterne angir at dette tyder på at bruk av allergivaksiner generelt ikke innebærer noen betydelig økt risiko for utvikling av autoimmune sykdommer. De understreker imidlertid at man ikke kan utelukke skjevhet i pasientmaterialet ved at pasientene som fikk allergivaksinering var ansett å ha lavere risiko for å utvikle autoimmune sykdommer enn pasientene som fikk konvensjonell behandling. Det er dermed vanskelig å vurdere om resultatet fra denne studien også er overførbart for pasienter som er genetisk disponerte for autoimmune sykdommer (11).

En annen studie har mer indirekte undersøkt denne problemstillingen ved å sammenligne forekomst av immunologiske markører for autoimmune sykdommer ved bruk allergivaksiner. Studien inkluderte 63 barn med atopisk astma som enten ikke fikk allergivaksine eller som fikk subkutan allergivaksine i opptil 3 år eller 4-5 år. Forfatterne fant ingen forskjell i forekomst av markører for autoimmune sykdommer mellom gruppene. Blant markørene som ble undersøkt var antinukleære autoantistoff, revmatoid faktor med flere (12). På grunn av få inkluderte pasienter samt en spesifikk pasientgruppe bør resultatet tolkes med forsiktighet.

Vi har ikke funnet studier på bruk av allergivaksiner hos pasienter som allerede har en autoimmun sykdom. I følge en oversiktsartikkel er det også få kasusrapporter på bruk av allergivaksiner hos slike pasienter, og forfatterne viser til ett tilfelle hvor en pasient med systemisk lupus erythematosus fikk allergivaksine mot insektsallergi uten sykdomsforverring det første året (8).

Vi har heller ikke funnet studier som har undersøkt om tilstedeværelse av autoimmune sykdommer kan påvirke effekten av allergivaksiner eller disponere for økt forekomst av bivirkninger.

Allergivaksinering og MS
Vi finner svært lite dokumentasjon spesifikt for allergivaksinering og MS. Tilfellet som det refereres til i den ovenfor nevnte oversiktsartikkelen er en kasuistikk fra 2003. En 43 år gammel kvinne utviklet ryggsmerter, ensidig synstap og svakhet i muskulatur i venstre ben under pågående allergivaksinering. Hun hadde startet med allergivaksinering seks måneder tidligere, og symptomene oppsto ti dager etter at hun både hadde fått allergivaksine og influensavaksine. Undersøkelser ga funn forenelig med enten akutt demyeliniserende encefalomyelitt eller et førsteanfall av MS. De nevrologiske plagene forsvant etter behandling med intravenøs glukokortikoid. To dager etter en ny dose med allergivaksinen utviklet hun igjen ensidig synstap, som gikk tilbake etter ny behandling med intravenøst glukokortikoid. Hun ble diagnostisert med MS, og allergivaksineringen ble avsluttet. Hun hadde ikke noen flere anfall med MS ved oppfølging de neste 15 månedene. Forfatterne mistenkte at MS i dette tilfellet var utløst av allergivaksineringen, eventuelt kombinasjonen med influensavaksinen, og de diskuterer den ovenfor nevnte hypotesen om allergivaksinering kan gi økt risiko for MS gjennom forstyrrelser i balansen mellom Th1- og Th2-hjelpeceller (13).

Vi har for øvrig funnet en spørsmål- og svartjeneste i regi av American Academy of Allergy Asthma & Immunology (AAAAI) som i 2020 fikk et spørsmål om allergivaksinering hos en pasient med relativt mild MS-sykdom. I svaret fra AAAAI vises det til at det generelt foreligger lite dokumentasjon på området, og at det ikke er påvist noen økt risiko ved allergivaksinering hos MS-pasienter. Legen som har skrevet svaret viser til flere anekdotiske tilfeller hvor pasienter med MS tilsynelatende har tolerert allergivaksinering godt. Det anbefales nytte- og risikovurdering hos den enkelte pasient, og at pasienten får ta del i denne vurderingen (14).

Rituksimab og allergivaksinering
Vi har ikke funnet dokumentasjon på hvordan immunmodulerende behandling generelt eller rituksimab spesielt kan påvirke eller bli påvirket av allergivaksiner. Forfatterne av en oversiktsartikkel/retningslinje fra 2014 angir at selv om spesifikke data mangler er det logisk å anta at behandling med immunmodulerende biologiske legemidler vil kunne redusere effekten av allergivaksiner (7).

Rituksimab er et kimert humant/murint IgG1 monoklonalt antistoff mot CD20-antigen på B-celler. Rituksimab fører til rask nedgang i nivået av B-celler, og nivået forblir lavt/udetekterbart i 2-12 måneder (16). B-cellenes betydning for effekten av allergivaksinering er ikke fullstendig avklart, men flere forfattere angir at enkelte type B-celler trolig er involvert (16, 17). I en studie ble nivå av B-celler målt før og etter et års allergivaksinering hos 22 pasienter og sammenlignet med en frisk ikke-eksponert kontrollgruppe. Forfatterne fant at allergivaksineringen påvirket B-celle differensieringen og førte til reduksjon i nivå av aktive B-celler (16). Både rituksimab og allergivaksinering synes dermed å påvirke B-cellene, men vi har ikke tilstrekkelig kompetanse innen immunologi til å ut fra dette vurdere om allergivaksinering potensielt kan påvirke effekten av rituksimab og omvendt.

Den tidligere nevnt spørsmål og svartjenesten fra AAAAI fikk i 2017 et spørsmål om allergivaksinering hos en MS-pasient som skulle starte med okrelizumab (som har tilnærmet samme effekt og virkemåte som rituksimab). I svaret fra AAAI refereres det til studier som har vist nedsatt respons på antigen i flere måneder etter administrasjon av rituksimab, og at dette kan indikere at allergivaksiner potensielt vil kunne være ineffektive hos pasienter som bruker rituksimab (14). I forbindelse med et tidligere spørsmål til RELIS om HPV-vaksine hos rituksimab-behandlede pasienter har vi angitt at det generelt er anbefalt at vaksinasjon skjer fire uker før behandlingsstart, eller minst seks måneder etter seponering av rituksimab (18). Sublingvale allergivaksiner skal tas daglig over lang tid (2), og det vil dermed ikke være praktisk mulig å tilpasse administrasjon ut fra når rituksimab er gitt. Vi understreker at vi ikke har funnet dokumentasjon på bruk av allergivaksiner hos pasienter med rituksimab, og at det er uavklart om dokumentasjon for nedsatt effekt av tradisjonelle vaksiner er overførbar til allergivaksiner.

Autoimmun sykdom og bruk av immunsuppressiver som kontraindikasjon for bruk av allergenekstrakt
Hva som anses å være absolutte eller relative kontraindikasjoner for bruk av allergenekstrakter varierer mellom ulike kilder, noe som trolig skyldes begrenset dokumentasjon på området (3-9). European Academy of Allergy and Clinical immunology (EAACI) gikk i 2019 gjennom tilgjengelige retningslinjer på området og oppsummerte at autoimmun sykdom i de fleste retningslinjene utgjør en absolutt eller relativ kontraindikasjon, og i noen retningslinjer er autoimmun sykdom i remisjon en relativ kontraindikasjon, mens aktiv autoimmun sykdom (sykdom som ikke responderer på behandlingen) anses å være en absolutt kontraindikasjon for bruk av allergivaksine. Bruk av immunsuppressive legemidler er i noen retningslinjer angitt å være en absolutt eller relativ kontraindikasjon, men er i de fleste retningslinjene ikke tatt med under kontraindikasjoner for allergivaksiner. En relativ kontraindikasjon tilsier at det er rom som en individuell nytte/risiko-vurdering (19).

Vi kan avslutningsvis nevne at det man også diskuterer potensialet for mulig bruk av antigenspesifikk immunterapi i behandling av autoimmune sykdommer, inkludert MS, men det er da helt andre antigen (ulike type autoantigen) som tenkes brukt (20).

Referenser:
  1. Felleskatalogen. www.felleskatalogen.no (Søk: 26. januar 2021)
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Itulazax (Sist oppdatert: 19. januar 2021), b) Grazax https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. mai 2020), c) MabThera (Sist oppdatert: 11. desember 2020).
  3. RELIS database 2017; spm.nr. 4960, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  4. Norsk elektronisk legehåndbok. Allergivaksinasjon. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 12. august 2020).
  5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Allergenekstrakter. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 23. august 2018).
  6. Den norske legeforening. Praktisk veileder i allergivaksinasjon 2011; 2. utgave: 9.
  7. Pfaar O, Bachert C et al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases. Allergo J Int 2014; 23(8):282-319.
  8. Pitsios C, Demoly P et al. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy 2015; 70(8): 897-909.
  9. Linneberg A, Madsen F et al. Allergen-specific immunotherapy and risk of autoimmune disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12(6): 635-9.
  10. Ghoreschi K, Fischer J et al. Manifestation of rheumatoid arthritis during subcutaneous allergen-specific immunotherapy with bee venom. J Allergy Clin Immunol 2012; 130(6): 1438-9.
  11. Linneberg A, Jacobsen RK et al. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J Allergy Clin Immunol 2012; 129(2): 413-9.
  12. Tanaç R, Demir E et al. Effect of immunotherapy on autoimmune parameters in children with atopic asthma (abstract). Turk J Pediatr 2002; 44(4): 294-7.
  13. Nakajima H, Ohtsuka S et al. Multiple sclerosis after allergen-specific immunotherapy and influenza vaccination. Eur Neurol 2003; 50: 248-9.
  14. American Acedamy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI). Ask the expert. a) Allergy shots in patients with multiple sclerosis (Publisert: 4. januar 2020), b) Ocrelizumab and allergen immunotherapy (Publisert: 4. november 2017). https://www.aaaai.org/ask-the-expert/ms
  15. RELIS database 2014; spm.nr. 3438, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  16. Celiksoy MH, Sancak R et al. The role of active B cells in allergen immunotherapy. Allergol Immunopathol 2017; 45(5): 439-44.
  17. Satitsuksanoa P, van de Veen W et al. B-cell responses in allergen immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2019; 19(6): 632-9.
  18. RELIS database 2017; spm.nr. 11772, RELIS Vest (www.relis.no)
  19. Pitsios C, Tsoumani M et al. Contraindication to immunotherapy: a global approach. Clin Transl Allergy 2019; 9:45.
  20. Griffin JD, Song JY et al. Linking autoantigen properties to mechanisms of immunity. Adv Drug Deliv Rev 2020; 165-6: 105-16.