Frågedatum: 2021-02-03

RELIS database 2021; id.nr. 6492, RELIS Nord-Norge

Isotretinoin og kumulativ dose

Fråga: Spørsmål fra allmennlege angående isotretinoin-behandling mot akne: I Legemiddelhandboka er det angitt at det ved bruk av isotretinoin er anbefalt 0,5-1 mg/kg kroppsvekt som en daglig dose i forbindelse med middagsmåltidet. Behandling til totaldose isotretinoin på 120-150 mg/kg kroppsvekt. Det er ikke angitt om man kan behandle pasient i flere runder, da altså med totaldose over 150 mg/kg. Mange pasienter ønsker flere runder med isotretinoin, gjerne på grunn av residiv eller fordi de ikke har klart å gjennomføre første behandlingsrunde av diverse årsaker som ikke har med bivirkninger å gjøre. Er anbefalt totaldose på 150 mg/kg absolutt, eller kan man gjennomføre flere behandlingsrunder hvor hver kur er under 150 mg/kg? Hva risikerer man av bivirkninger/komplikasjoner ved doser utover anbefaling som angitt i Legemiddelhandboka?

Sammanfattning: Den anbefalte grensen for kumulativ behandlingsdose på 120-150 mg/kg er omdiskutert, da dokumentasjonsgrunnlaget er mangelfullt. Det er vist at behandling med høyere kumulativ dose kan redusere risiko for tilbakefall hos pasienter med alvorlig akne, men det foreligger foreløpig begrenset med data på sikkerhet og effekt. Det anbefales å konferere med spesialist i vanskelige behandlingstilfeller. Pasienter bør kontrolleres hyppig med tanke på bivirkninger.

Svar: Kumulativ dose isotretinoin
I den godkjente norske preparatomtalen til isotretinoin er det angitt at langtidsremisjon og tilbakefallsrater er nærmere knyttet til totaldosen som blir administrert, enn til varigheten av behandlingen eller daglig dose. Det er videre angitt at det ikke oppnås vesentlig bedre effekt med en kumulativ behandlingsdose som overstiger 120–150 mg/kg (1).

Den anbefalte grensen for kumulativ behandlingsdose er omdiskutert. Flere forfattere har påpekt at dokumentasjonsgrunnlaget som underbygger at dosen bør ligge i området 120-150 mg/kg er sparsomt og av varierende kvalitet (2, 3).

RELIS har i en tidligere utredning besvart spørsmål om ulike doseringsregimer og effekt av isotretinoin (4). Det henvises til en Cochrane litteraturgjennomgang av randomiserte, kontrollerte studier som har undersøkt sikkerhet og effekt av ulike orale behandlinger med isotretinoin ved akne. Det konkluderes med at dokumentasjonsgrunnlaget er mangelfullt. Studiene er gjennomgående små og har betydelige begrensninger i studiedesignet (5).

I følge UpToDate foreligger det noe evidens for at høyere kumulativ dose (220 mg/kg eller mer) kan redusere risiko for tilbakefall hos pasienter med alvorlig akne. Det bemerkes imidlertid at det trengs flere studier for å bekrefte disse funnene, og for å evaluere sikkerheten av høydose terapi med isotretinoin (6).

I en retrospektiv studie hvor 326 av 1453 isotretinoinbehandlede pasienter fikk tilbakefall av akne, ble det funnet at verken daglig eller kumulativ dose isotretinoin hadde betydning for oppnådd effekt, så lenge behandlingen vedvarte i to måneder eller mer etter fullstendig tilheling (3).

I de europeiske retningslinjene for behandling av akne vektlegges behandlingslengde fremfor kumulativ dose. Det er anbefalt at behandlingen bør vare minst 6 måneder, og at behandlingsperioden kan forlenges ved utilstrekkelig respons (7).

Gjentatt behandlingskur ved tilbakefall
Preparatomtalen oppgir at en behandlingskur på 16–24 uker normalt er tilstrekkelig for å oppnå remisjon, og at de fleste pasienter vil oppnå komplett fjerning av akne med én enkelt kur. Ved klart tilbakefall kan en videre isotretinoinkur vurderes med bruk av samme daglige dose og kumulativ behandlingsdose. Siden bedring av symptomer kan observeres opptil 8 uker etter avsluttet behandling, bør en videre kur ikke vurderes før tidligst etter at denne perioden er over (1). Etter vår mening er ordlyden i preparatomtalen ikke entydig når det gjelder hva som kan anses å være total tilrådelig akkumulert livstidsdose.

UpToDate angir at bedring av symptomer kan vedvare i flere måneder etter avsluttet isotretinoin-behandling, og at ny kur ikke bør startes før tidligst fem måneder etter at tidligere kur er avsluttet (6).

I følge hudlege ved UNN er vanlig praksis at pasientene behandles med tolerabel dose (20-60 mg/dag) til én måned etter at akneaktiviteten er opphørt. Det kan vurderes å gi flere behandlinger ved residiv av akne, om de foregående har gitt god og vedvarende effekt over tid. Pasienter som har fått en første isotretinoin-kur med effekt trenger ofte (men ikke alltid) en kortere kur i neste omgang. Disse vil som regel likevel komme opp i en livstidsdose på over 150-200 mg/kg. Dersom akkumulert dose overstiger 160 mg/kg uten at remisjon er oppnådd anbefales det å konferere med spesialist, eller eventuelt henvise pasienten for klinisk vurdering (8).

Bivirkninger ved høydose-behandling
Bivirkningene av isotretinoin er vanligvis reversible etter seponering. Preparatomtalen angir at noen av bivirkningene knyttet til bruken av isotretinoin er doserelaterte, uten at dette er nærmere spesifisert (1). Det foreligger som nevnt begrenset med data på sikkerhet ved høydose-behandling, men det er likevel nærliggende å tenke at forekomst av bivirkninger kan øke med økt behandlingsdose.

En prospektiv observasjonsstudie studerte forekomst av bivirkninger blant 116 pasienter som ble behandlet med isotretinoin i høy kumulativ dose. Pasientene ble gruppert i to grupper basert på kumulativ behandlingsdose, henholdsvis <220 mg/kg (gjennomsnittlig dose 170,8 mg/kg) og 220 mg/kg eller mer (gjennomsnittlig dose 309,8 mg/kg). De vanligst rapporterte bivirkningene var cheilitt og tørr hud (xerosis), og forekom hos tilnærmet alle pasienter i begge grupper i løpet av behandlingen. Hudutslett (retinoid dermatitt) var den eneste bivirkningen som forekom signifikant hyppigere blant pasientene i høydose-gruppen (9). Få inkluderte pasienter gjør imidlertid at studien i liten grad er egnet til å avdekke mindre vanlige og sjeldne bivirkninger.

En tidligere RELIS-utredning har besvart spørsmål om isotretinoin og bivirkninger ved langtidsbruk (10). Oppsummert kan langvarig bruk av isotretinoin kan gi varige bivirkninger i muskel-skjelettsystemet, generell aterosklerose på grunn av dyslipidemi og kronisk nyresvikt på grunn av glomerulonefritt. Pasienter bør kontrolleres hyppig med tanke på bivirkninger. Konsekvensene kan være alvorlige, men den absolutte risikoen er liten. For kvinner i fertil alder er det viktig å være oppmerksom på teratogene effekter og sikre etterlevelse av bruk av effektiv prevensjon.

Den terminale halveringstiden for isotretinoin er lang, i gjennomsnitt 19 timer. Den terminale halveringstiden for den aktive metabolitten 4-okso-isotretinoin er lengre, gjennomsnittlig 29 timer (1). Dette tilsier at det kan ta opp mot en uke (fem halveringstider) før alt legemiddel er eliminert fra kroppen.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. mai 2020).
2. Tan J, Knezevic S et al. Evaluation of evidence for acne remission with oral isotretinoin cumulative dosing of 120-150 mg/kg. J Cutan Med Surg 2016; 20(1): 13–20.
3. Rademaker M. Making sense of the effects of the cumulative dose of isotretinoin in acne vulgaris. Int J Dermatol 2016; 55(5): 518-23.
4. RELIS database 2019; spm.nr. 11119, RELIS Sør-Øst (www.relis.no)
5. Costa CS, Bagatin E et al. Oral isotretinoin for acne. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 11.
6. Owen C. Oral isotretinoin therapy for acne vulgaris. Version 31.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2020).
7. Nast A, Dréno B et al. European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne – update 2016 – short version. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30: 1261-8.
8. Overlege, Nevro, hud- og revmatologisk avdeling, UNN Tromsø, pers.medd. 1. februar 2021.
9. Blasiak RC, Stamey CR et al. High-dose isotretinoin treatment and the rate of retrial, relapse, and adverse effects in patients with acne vulgaris. JAMA Dermatol 2013; 149: 1392-8.
10. RELIS database 2019, spm.nr. 13107, RELIS Vest (www.relis.no)