Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kombinasjon av vortioksetin og amitriptylin



Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient med lang historikk med depresjon. Tidligere brukt SSRI, blant annet escitalopram uten fullgod effekt. Britellix (vortioksetin) gav god effekt på depresjon. Under nevrologisk utredning for søvnvansker ble vortioksetin seponert og behandling med Sarotex (amitriptylin) startet, blant annet grunnet samtidig migrene. Pasienten bruker lav dose amitriptylin (12,5 mg). Pasienten har nå tilbakefall av depresjon og psykiater ønsker å starte opp med vortioksetin. Kan dette gjøres under samtidig behandling med amitriptylin? Hvordan er risikoen for seretonergt syndrom

Sammanfattning: Kombinasjonen i utgangspunktet bør unngås på grunn av teoretisk fare for serotonergt syndrom. Selv om vi vurderer risikoen som relativt liten, bør lavdose amitryptilin mot migrene og vortioksetin mot depresjon kombineres dersom dette vurderes som det klart beste behandlingsalternativet, og dersom nytten klart overstiger risikoen. Både pasient og behandler bør i så fall være oppmerksom på nyoppståtte symptomer forenlige med serotonergt syndrom.

Svar: Vortioksetin
Vortioksetin er et antidepressivum med multimodal aktivitet, virkningsmekanismen ved depresjon antas å være relatert til direkte modulering av reseptoraktivitet og hemming av reopptak av serotonin (1). Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter 7-11 timer (2). Vortioksetin metaboliseres via en rekke CYP450- enzymer. Hovedmetabolitten dannes via CYP2D6, men CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 og CYP2B6 er også involvert i nedbrytningen. Vortioksetin er ikke funnet å hemme CYP-enzymer in vitro, og er heller ikke et godt substrat for P-glykoprotein (P-gp)(2, 3a).

I preparatomtalen er det generelt angitt at kombinasjon med samtidig administrering av legemidler med serotonerg effekt (for eksempel tramadol, sumatriptan og andre triptaner) kan føre til serotonergt syndrom (3a). Et relevant aspekt her er at vortioksetin har en halveringstid på 66 timer, ved behov for rask seponering tar det lang tid før legemidlet er eliminert (3a).

Amitriptylin
Amitriptylin er et trisyklisk antidepressivum (TCA). TCA hemmer reopptak og derved inaktivering av synaptisk frigjort serotonin og noradrenalin(1b). Ved migreneprofylakse er anbefalt dose 25-75 mg daglig. Startdosen bør være 10-25 mg om kvelden (3 b). Amitriptylin er et legemiddel som er assosiert med serotonergt syndrom (4). Amitryptilin metaboliseres i leveren av CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4, legemidlet har langt halveringstid (16-40 timer) med aktiv metabolitt (3 b).

Serotonergt syndrom
RELIS har tidligere vist til at serotonergt syndrom gir en kombinasjon av autonome, neuromuskulære og mentale symptomer. Diagnostikken kan være vanskelig fordi ulike legemidler, og kombinasjoner av disse, kan være utløsende faktorer til syndromet. Symptomer inntrer vanligvis raskt (innen 24 timer) og avtar innen 1-2 døgn (4). Viktige symptomer og tegn er agitasjon, svette, feber, hypertensjon, takykardi, myoklonus, hyperkinesi, hyperrefleksi og muskelstivhet (4). Symptomene inndeles etter alvorlighetsgrad. Lette symptomer er forvirring, hyperaktivitet, agitasjon, hyperrefleksi, svette, tremor, diare. Moderate symptomer er feber, takykardi, trismus, muskelstivhet, myoklonier, mydriasis, nedsatt bevissthet (4).

Interaksjonssøk
Søk i nasjonal interaksjonsdatabase via Legemiddelverkets nettside gir ingen treff på kombinasjonen vortioksetin og amitriptylin (5). Søk i den anerkjente interaksjonsdatabasen Stockleys gir helle ingen treff, men kombinasjonssøk med escitalopram og vortioksetin gir en generell advarsel om at kombinasjon av flere legemidler som øker serotoninnivået potensielt gir økt risiko for serotonergt syndrom (6). Vi vurderer at dette også er relevant for kombinasjon med TCA.

Den samme generelle advarselen gis også i interaksjonsdatabasen tilgjengelig via Micromedex (7). Dersom vortioksetin skal brukes sammen med andre legemidler som øker seretonergt nivå, bør pasienten følges tett under opptrapping og dosejustering (7). Interaksjonsdatabasen via Drugs.com poengterer at vortioksetin har en lang virketid, noe som bør vurderes når andre legemidler skal brukes sekvensielt. Ved kombinert behandling bør potensiell nytte klart overgå risiko ved kombinasjonen (8).

Monografien i Stockleys stadfester at problemstillingen er mest relevant ved bruk av legemidler klassifisert som monoaminoksidasehemmere (MAOH) sammen med andre legemidler som øker serotoninnivået (6). I tillegg til den farmakodynamiske effekten kan også risikoen tilskrives farmakokinetiske interaksjoner ved at et av legemidlene nedsetter metabolismen av det andre (6). Vortioksetin har, som nevnt i innledningen, ikke vist å ha hemmende effekt på relevante CYP-isoenzym involvert i metabolismen av amitriptylin (1a, 3a, 3b).

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. a)Vortioksetin b) Amitriptylin. http://legemiddelhandboka.no/ (Lest: 20. april 2021).
  2. Langaas HC, Spigset O. Effekt og sikkerhet av Brintellix (vortioksetin) mot depresjon. www.relis.no (Publisert: 18. november 2014).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a )Brintellix b) Sarotex. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 20. april 2021).
  4. RELIS database 2020; spm.nr. [8179, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  5. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20. april 2021).
  6. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 20. april 2021).
  7. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21. april 2021).
  8. Drug Interactions Checker (USA). https://www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 21. april 2021).