Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosereduksjon av tikagrelor ved blødninger



Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient (rundt 80 år) med gjennomgått NSTEMI (ikke ST-elevasjonsinfrakt), PCI med DES (perkutan koronar intervensjon med medikamentfrigjørende stent) og fokal aortadisseksjon i abdominalaorta har brukt dobbel platehemming (DAPT) med tikagrelor (90 mg to ganger daglig) og acetylsalisylsyre (75 mg daglig) i seks måneder. Pasienten plages av lette kapillære blødninger i huden etter mindre traumer. Kan tikagrelordosen reduseres til 60 mg to ganger daglig resterende av behandlingstiden? Pasienten har ikke diabetes eller nyresvikt.

Sammanfattning: Vi har ikke funnet at dosereduksjon av tikagrelor etter måneder med standard DAPT-behandling er forbundet med økt risiko for restenose, og slik dosereduksjon er heller ikke forbundet med positiv effekt på blødninger. Ved blødningstendens kan det være aktuelt å bruke klopidogrel i stedet for tikagrelor, eller å seponere acetylsalisylsyre innen tre måneder i DAPT. Beslutning om eventuell terapiendring bør gjøres etter nøye vurdering av nytte og risiko for den enkelte pasient, og vi anbefaler at dette gjøres i samråd med kardiolog.

Svar: Den antitrombotiske behandlingen fokuserer på reduksjon av trombocyttaktivering og fibrindannelse, noe som er sentralt i patogenesen ved NSTEMI (1, 2). Standard DAPT består av acetylsalisylsyre og en P2Y12-hemmer (klopidogrel, tikagrelor eller prasugrel) i totalt 12 måneder etter hjerteinfarkt (1).

Standard vedlikeholdsbehandling av tikagrelor angis i preparatomtalen å være 90 mg to ganger daglig (3). Lavdose på 60 mg to ganger daglig er kun indisert når pasienten har høy risiko for ny aterotrombotisk hendelse, og det er gått minst 12 måneder siden siste hjerteinfarkt (3).

Ifølge ESC Guidelines (europeisk retningslinje), kan behandlingslengde med DAPT forkortes (<12 måneder), forlenges (>12 måneder) eller modifiseres (for eksempel bytte P2Y12-hemmer) avhengig av klinisk vurdering ut ifra pasientens iskemi og blødningsrisiko (4).

Dosereduksjon av tikagrelor
Når det gjelder pasienter med blødningstendens, klarer vi ikke å finne klare anbefalinger om dosereduksjon av tikagrelor under pågående DAPT de første 12 månedene (1, 2, 4). Publikasjoner som sammenligner ulike doser av tikagrelor og blødningsrisiko er sjeldne, men vi har funnet en randomisert klinisk studie (RCT) som har sett på blødningstendenser, dyspné og iskemiske hendelser hos akutt koronarsyndrompasienter som har brukt halvdose tikagrelor på 45 mg to ganger daglig eller standarddose i opptil seks måneder ( n = 61 i hver gruppe) (5). Forfatterne fant at forekomsten av blødninger og dyspné var oftest observert etter én måned i behandlingen og blødningstendensen reduserte jo lenger ut i behandlingen. Halvdose tikagrelor viste ikke redusert blødningstendens sammenlignet med standarddose, men alvorlige blødninger forekom sjeldnere (odds ratio 0,28, 95 % KI 0,09-0,92). Risiko for dyspné og iskemiske hendelser var likt mellom halvdose og standarddose (ingen statistisk forskjell) (5).

Det er blitt observert at øst-asiatiske er mer utsatte for høyere systemiske doser av platehemmere og blødninger i forhold til andre raser. Dosereduksjon av platehemmer som prasugrel har vist reduksjon i blødningsforekomst hos asiatiske pasienter uten endring i risikoen for iskemiske hendelser (5). Vi har funnet en systematisk oversiktsartikkel som har evaluert effektiviteten av lavdose tikagrelor (60 mg to ganger daglig) mot standarddosen hos øst-asiatiske, og fant at systemisk opptak var proporsjonal med tikagrelordosen (6). Basert på fem RCT ( n = 617), fant forfatterne at lavdose tikagrelor ga dårligere platehemming enn standarddosen i tre av fem RCT, mens to av fem RCT viste ingen forskjell (ikke statistisk signifikant) i platehemmingen og blødningstendensen (6).

Vi har ikke funnet dokumentasjon som sikkert tallfester økt risiko for restenose hos pasienter som gjennomfører dosereduksjon av tikagrelor etter måneder med standard DAPT-behandling. Slik dosereduksjon er heller ikke forbundet med positiv effekt på lette kapillære blødninger. Europeisk retningslinje anbefaler generelt at hos pasienter med økt risiko for blødninger med DAPT, burde i disse tilfeller redusere eller modifisere DAPT (4).

Redusere behandlingslengden av DAPT
Økt risiko for blødning er observert når klopidogrel tas i kombinasjon med acetylsalisylsyre enn klopidogrel som monoterapi (7). For pasienter som har gjennomgått NSTEMI og PCI med høy risiko for blødninger, kan seponering av P2Y12-hemmer etter tre til seks måneder vurderes ifølge norske oppslagsverk (1, 2) og europeisk oppslagsverk/retningslinje (4, 7).

I oppslagsverket, UpToDate, rapporteres det om to metaanalyser fra 2020 (basert på fem RCT) som støtter DAPT i en kortere behandlingslengde (en til tre måneder) etterfulgt med P2Y12-hemmer som monoterapi istedenfor DAPT i seks til tolv måneder (7). Bruken av P2Y12-hemmer som monoterapi ga ingen forskjeller i iskemiske og dødelige utfall, men 30-40 % statistisk signifikant lavere risiko for store blødninger (8, 9).

Stenttype kan også påvirke beslutningen om behandlingslengde av DAPT (10, 11). I en nyere metaanalyse basert på fire RCT og syv subgruppeanalyser av større RCT ( n = 21344), har en forfattergruppe vurdert at pasienter med akutt koronarsyndrom med DES av nyere generasjon, vil ha fordel av kortere DAPT-behandling. En kortere DAPT-behandling (opptil seks måneder) ga statistisk signifikant redusert risiko for alvorlige blødninger sammenlignet med standard DAPT-behandling på tolv måneder (odds ratio 0,71, 95 % KI 0,56-0,90), uten økt risiko for hjerteinfarkt og restenose (ingen signifikant forskjell) (10).

I en annen metaanalyse, har en annen forfattergruppe undersøkt forekomsten av restenose og blødninger med kort (median 1,5 måneder) og langvarig (median 12 måneder) behandlingstid med DAPT (12). Forekomsten av stenose var lik med kort og lang behandling med DAPT, men kortere behandlingstid ga en statistisk signifikant reduksjon i blødninger (hazard ratio 0,65, 95 % KI 0,54-0,77). Forfatterne anbefaler derfor DAPT i en til tre måneder og deretter monoterapi med enten acetylsalisylsyre eller P2Y12-hemmer. Forfatterne forskjellsbehandler ikke de ulike monoterapi-alternativene (12), men for NSTEMI-pasienter som gjennomgår PCI, har vi funnet at tikagrelor eller acetylsalisylsyre er foretrukket henholdsvis for pasienter med økt eller alvorlig økt risiko for blødning ifølge europeisk retningslinje (4). Norsk elektronisk legehåndbok spesifiserer ikke sine råd i forhold til alvorlighetsgrad, og foreslår seponering av acetylsalisylsyre en til tre måneder i DAPT og videre tikagrelor som monoterapi i ni måneder hos pasienter med risiko for blødning (2).

Fortsette DAPT med annen P2Y12-hemmer
Ifølge norske oppslagsverk (1, 2), er DAPT med klopidogrel, tikagrelor eller prasugrel likeverdige, mens i ESC Guidelines er DAPT med tikagrelor eller prasugrel foretrukket fremfor klopidogrel for NSTEMI-pasienter (4). Det er forskjellen i farmakodynamikken- og kinetikken av ulike P2Y12-hemmere som gjør klopidogrel mer foretrukket når en pasient utviser blødningstendens, da mer potente P2Y12-hemmere er forbundet med økt blødningsrisiko ved DAPT (2, 4). Klopidogrel er mindre potent enn de øvrige P2Y12-hemmerne, og effekten av legemidlet inntrer saktere sammenlignet med prasugrel og tikagrelor (6, 13). Norsk legemiddelhåndbok foreslår et konkret forslag om bytte fra DAPT med tikagrelor (90 mg to ganger daglig) til DAPT med klopidogrel (75 mg daglig) hos pasienter som opplever blødningstendens (1).

Vi har funnet en systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse basert på 16 RCT fra 2020 ( n = 1629), der en forfattergruppe sammenlignet lavdose tikagrelor (90 mg en gang daglig, 45 mg to ganger daglig eller 60 mg to ganger daglig) med standarddose klopidogrel i forbindelse med DAPT-behandling fra 5 dager til 12 måneder (13). Forfatterne fant statistisk signifikant lavere forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser, plateaggregeringsrate og ikke-alvorlige blødninger for lavdose tikagrelor sammenlignet med standarddose klopidogrel, men ingen forskjeller i forekomsten av alvorlige blødninger hos pasienter med akutt koronarsyndrom (ikke statistisk signifikant) (13). Dosereduksjon av tikagrelor ser ikke ut til å gi positive fordeler med tanke på blødningsrisikoen, men begrensninger med metaanalysen som studiedesign i de inkluderte studiene, oppfølgingstid, inklusjons- og ekslusjonskriterier gjør at man bør være forsiktig med å generalisere disse dataene.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T8.3.2.1 Ustabil angina/hjerteinfarkt uten ST-elevasjon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 24. juni 2016).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Hjerteinfarkt. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 7. januar 2021).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Brilique. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 25. mai 2021).
  4. Collet JP, Thiele H et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2021; 42: 1289-1367.
  5. Kim L, Choe JC et al. Temporal trends of bleeding episodes during half- vs. standard-dose ticagrelor in acute coronary syndrome patients with low platelet reactivity: a randomized BLEEDING-ACS trial. J Clin Med 2021; 10(6): 1159.
  6. Lee YJ, Kim H et al. Evaluation of pharmacokinetic, pharmacodynamic, efficacy, and safety data of low-dose ticagrelor versus standard dose in East Asians: a systematic review. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 83–93.
  7. Cutlip D, Nicolau JC. Long-term antiplatelet therapy after coronary artery stenting in stable patients. Version 80.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. januar 2021).
  8. Malik AH, Yandrapalli S et al. Meta-analysis of dual antiplatelet therapy versus monotherapy with P2Y12 inhibitors in patients after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2020; 127: 25-9.
  9. O'Donoghue ML, Murphy SA et al. The safety and efficacy of aspirin discontinuation on a background of a P2Y12 inhibitor in patients after percutaneous coronary intervention: A systematic review and meta-analysis. Circulation 2020; 142(6): 538-45.
  10. Zhang WJ, Qiao X et al. Duration of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome treated with new generation stents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 615396.
  11. Yin SHL, Xu P et al. Duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stent: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019; 365: l2222.
  12. Lahu S, Bristot P et al. Meta-analysis of short vs. prolonged dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation and role of continuation with either aspirin or a P2Y12 inhibitor thereafter. J Atheroscler Thromb 2021; Online ahead of print 10. juli 2021.
  13. Chen Q, Zhang Y et al. Efficacy and safety of low dose ticagrelor in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Postgrad Med J 2020; 96(1141): 693-702.