Utfelling av midazolam i Ringer-Acetat

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Finnes det data på forlikelighet mellom Ringer-Acetat og midazolam i Y-sett? I så fall, hvilke konsentrasjoner? Spiller infusjonshastighet noen rolle? En tidligere forlikelighetstabell angir at denne kombinasjonen er forlikelig, men i nåværende forlikelighetstabell fra OUS er ikke Ringer-Acetat med i oversikten. Avdelingen har tradisjon for å kjøre disse sammen, men har nå opplevd utfelling. De lurer på om det har noe å si at de har byttet fra leverandør Fresenius Kabi, til Baxter. Utfelling ble sett ved ufortynnet midazolam 5 mg/ml sammen med Ringer-Acetat fra Baxter på treveiskran, og oppsto trolig først da hastigheten ble redusert ved nedtrapping av dose. Pasienten veier 75 kg og dosen av midazolam var under nedtrapping. Pasienten fikk ellers 50 ml Ringer-Acetat per time. Det ble i en periode administrert 100 ml per time.

Sammanfattning: Løseligheten til midazolam er pH-avhengig og det er angitt at midazolam ikke skal blandes med alkaliske løsninger. Når det gjelder utblanding til kontinuerlig infusjon, er det angitt at konsentrasjonen ikke må overstige 0,15 mg/ml. I aktuell hendelse vurderer vi at konsentrasjonen av midazolam blir høyere enn angitt løselighet, midazolam feller dermed ut i kontakt med Ringer-Acetat i Y-sett.

Svar: pH, pK_a og løselighet
Løseligheten til en substans kan påvirkes på flere måter, blant annet ved å variere pH, løsningsmiddel og type salt (1, 2). De fleste substanser har høyere løselighet i ionisert form og ioniseringsgraden påvirkes av pH - særlig for de legemidlene som er svake syrer eller svake baser. For en svak syre øker løseligheten ved økt pH. pK_a-verdien til en syre gir informasjon om hvor sterk eller svak syren er, jo høyere verdi jo svakere syre. pK_a er den negative logaritmen for syredissosiajonskonstanten K_a som viser ved hvilken pH syren (eller basen) foreligger i 50 % ionisert og 50 % ikke-ionisert form. Sammenhengen mellom pH, pK_a og konsentrasjonen av den ikke-ioniserte syren [HA] og dens salt [A-] utrykkes med Henderson-Hasselbalchs ligning: (1):

pH = pK_a + log ([A-]/[HA]

Dose midazolam:
Pasientens dose var 1,61 mg/kg/ time innledningsvis, noe som tilsvarer 121 mg/time og 24,2 ml midazolam 5 mg/ml per time. Dosen ble deretter trappet ned til 1,3 mg/kg/time, noe som tilsvarer 97,5 mg/ time og 19,5 ml midazolam 5 mg/ml per time. Videre nedtrapping var planlagt med 0,05 mg/kg/3. time.

Fysiokjemiske egenskaper midazolam
Løseligheten av midazolam hydroklorid er avhengig av pH og ifølge PubChem er løseligheten 0,24 mg/ml (pH 6,2), 1,09 mg/ml (pH 5,1), 3,67 mg/ml (pH 3,8) , 10,3 mg/ml (pH 3,4) og >22 mg/ml (pH 2,8) ved temperatur på 25 grader. pKa verdien er 6,15 (2). Midazolam er en svak base og foreligger, avhengig av pH, i vandig løsning i likevekt mellom en hydrofil åpen ringform og en lipofil lukketring. Den åpne ringen dominerer ved lav pH (bedre løselighet) mens ved høyere pH vil lukket ring dominere (3, 4). I en utenlandsk preparatomtale (SPC) er det angitt at i pH-området 3,0 - 3,6 vil omtrentlig 25 % av midazolam foreligge i åpen ringkonformasjon, mens ved pH over 5 vil mer enn 99 % midazolam foreligge i lukket ringkonformasjon (4).

I bruksklar løsning er midazolam formulert med lav pH og ifølge norsk SPC har midazolam en pH i området 2,9 -3,7 (5a, 5b). Videre er det i SPC fra Accord angitt at midazolam injeksjonsvæske/infusjonsvæske ikke må blandes med alkaliske oppløsninger til injeksjon. Midazolam felles ut i oppløsninger som inneholder hydrogenkarbonat (5 a). Lik informasjon finnes i SPC fra B. Braun. I begge preparatomtalene er det tillegg angitt at midazolam kan fortynnes i

9 mg/ml (0,9 %)natriumkloridoppløsning

50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning

Ringeroppløsning

Hartmanns oppløsning

til en endelig konsentrasjon på 15 mg midazolam per 100 - 1000 ml infusjonsvæske (5a, 5b). Dette tilsvarer en konsentrasjon på 0,15 mg til 0,015 mg/ml. Vi bemerker at Hartmanns oppløsning bruker laktat som anion (ikke acetat), mens Ringers oppløsning trolig er Ringers solution som verken inneholder acetat eller laktat.

Sammensetning og pH av Ringer-acetat
De to aktuelle løsningene med Ringer-Acetat har omtrent samme sammensetning av elektrolytter (noen små forskjeller), men det angis at Ringer-Acetat fra Fresenius Kabi har pH ca. 6 og osmolalitet ca. 270 mosm/kg H2O mens Ringer-Acetat fra Baxter har en osmolaritet på 277 mosm/L og en pH i området 5,0 til 6,0 (5a, 5b).

Hva har skjedd?
Ved Y-sett-administrasjon vil de to løsningene som gis blandes før de går videre til pasienten. I dette tilfellet har avdelingen tidligere brukt Ringer-Actat fra Fresenius Kabi, mens de nå bruker Ringer Acetat fra Baxter. Løsningen til Fresenius Kabi har en deklarert noe høyere pH enn Baxter, selv om intervallet fra Baxter overlapper med intervallet i Fresenius Kabis løsning.

Vi er ikke kjent med når utfellingen ble oppdaget, men basert på doseringen av midazolam kan vi estimere hva konsentrasjonen av midazolam har vært i blandingen med Ringer-Acetat i Y-settet. Forutsetningen er at begge gis med konstant infusjonshastighet slik at volumet, og dermed konsentrasjonen av midazolam er avhengig av infusjonshastigheten til de to løsningene når de blandes i Y-settet.

Ringer-Acetat 50 ml/time og midazolam 5 mg/ml 24,2 ml/ time
Ved denne doseringen vil det være 2,06 ml Ringer-Acetat (50 ml:24,2ml) per ml midazolam i Y-settet. Dette gir en konsentrasjon på 1,63 mg/ml midazolam. Blandingen vil i tillegg bestå av 67 % Ringer-Acetat.

Ringer-Acetat 50 ml/time og midazolam 5 mg/ml 19,5 ml/ time
Ved denne doseringen vil det være 2,56 ml Ringer-Acetat (50 ml:19,5ml) per ml midazolam i Y-settet. Dette gir en konsentrasjon på 1,40 mg/ml midazolam. Blandingen vil i tillegg bestå av 71 % Ringer-Acetat.

Ringer-Actetat 100 ml/time og midazolam 5 mg/ml 19,5 ml/ time
Ved denne doseringen vil det være 5,12 ml Ringer-Acetat (100 ml:19,5ml) per ml midazolam i Y-settet. Dette gir en konsentrasjon på 0,81 mg/ml midazolam. Blandingen vil i tillegg bestå av 83 % Ringer-Acetat.

Vi har ikke beregnet hvor mye pH i midazolam-løsningen påvirker pH i blandingen, men i alle tilfellene er det overvekt av Ringer-Acetat i blandingen, og pH vil altså i varierende grad domineres av pH i Ringer-Acetat. Basert på løseligheten til midazolam ser vi at konsentrasjonene overstiger angitt løselighet til midazolam ved pH 5,1 og høyere. I tillegg overstiger konsentrasjonen av midazolam det som er angitt som kompatibel konsentrasjon ved utblanding til kontinuerlig infusjon, hvor den høyeste anbefalte konsentrasjonen er 0,15 mg/ml (5a, 5b).

Slik vi ser det er det derfor mulig at utfellingen skyldes at løseligheten til midazolam er overskredet. pH til Ringer-Acetat fra Fresenius er i utgangspunktet høyere enn pH fra Ringer-Acetat fra Baxter, slik at bytte av leverandør isolert sett ikke synes å være eneste årsaksfaktor her. Slik vi forstår det har utfellingen skjedd når dosen av midazolam er redusert, dette vil igjen føre til at pH i blandingen i Y-settet vil bli mindre påvirket av midazolam-løsningen og dette kan ha medvirket. Selv om konsentrasjonen av midazolam altså blir lavere, blir pH fra Ringer-Acetat mer dominerende, og siden midazolam har en pH-avhengig løselighet, feller midazolam ut.

Hvorfor har det gått bra før?
Det angis av spørsmålsstiller at avdelingen tidligere har administrert midazolam på på Y-sett med Ringer-Acetat fra Fresenius Kabi. Vi har ikke kjennskap til om det er brukt andre mengder midazolam eller om hastigheten av Ringer-Acetat har vært lavere. Ved lavere infusjonshastigheten vil pH fra Ringer-Acetat bli mindre dominerende i blandingen, det kan være en faktor. I tillegg kan det ha forekommet utfellinger som helsepersonell ikke har sett.

Referenser:

1. Bouwman-Boer Y, Fenton V etl al, editors. Practical pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use of Medicinal Products 2015; 5th ed., (s 357-370).
2. U.S. National Library of Medicine. PubChem compoud summary: Furosemid. (Lest: 10. august 2021).
3. Dickman A, Schneider J, editors. The Syringe Driver 2016; 4th ed.: s 22-3.
4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Midazolam USP. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: mars 2017).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Midazolam Accord b)Midazolam B. Braun c) Ringer-Acetat Baxter, D) Ringer-Acetat Fresenius Kabi. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 10. august 2021).