Frågedatum: 2021-08-13

RELIS database 2021; id.nr. 6708, RELIS Nord-Norge

Maksimal døgndose labetalol ved infusjon

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Hva er maksimal døgndose av labetalol ved infusjon? Finnes det noen oppdatert litteratur på maksimal dose labetalol ved kontinuerlig infusjon, jeg ser at det ble stilt samme spørsmål i 2013 og da var det 300 mg/døgn som det ble vist til

Sammanfattning: Bruk av labetalol i doser utover hva som er angitt i oppslagsverk og preparatomtaler synes å være klinisk praksis ved hypertensive kriser. Nyere litteratur vi har identifisert setter ikke en maksimal dose, men viser til at doser utover 300 mg brukes hos intensivpasienter.

Svar: RELIS har sett på denne problemstillingen to ganger tidligere, både i 2013 og 2014. RELIS viste da til at bakgrunnen for anbefaling om maksimal døgndose på 300 mg ved infusjon er begrunnet i kliniske studier i regi av produsenten (1, 2). Anbefalingen går følgelig igjen i en rekke monografier og anbefalinger, mens det i litteraturen finnes beskrivelser av døgndoser ut over 300 mg som har blitt godt tolerert (1). Det finnes også eksempler på pasienter som har fått bivirkninger. I en kasusserie som omfattet 9 pasienter med døgndoser på > 300 mg, fant forfatterne at dette var forbundet med adekvat sikkerhet. Konklusjonen er at klinisk skjønn må avgjøre behandling ut over anbefalte dose (1).

Oppdatert søk
Vi har gjennomført noen oppdaterte søk. Norsk preparatomtale (SPC) angir at ved intravenøs infusjon er den effektive dosen vanligvis 50 til 200 mg, men infusjonen bør fortsettes til det oppnås en tilfredsstillende respons. Større doser kan kreves, spesielt hos pasienter med feokromocytom. Maksimal døgndose angis ikke spesifikt i SPC(3).

Generelle oppslagsverk som Lexicomp og Micromedex angir 300 mg som maksimal kumulativ døgndose ved ulike hypertensive indikasjoner (4, 5). I Lexicomp er det likevel angitt følgende setning for flere indikasjoner " Although manufacturer's labeling recommends against exceeding a cumulative IV dose of 300 mg, it may be reasonable to exceed this dose in selected patients, while monitoring for accumulation (5).

Vi har i tillegg identifisert en artikkel Hecht og medarbeidere publisert i 2019. Forfatterne har gjennomført en retrospektiv gjennomgang av pasientjournaler hos pasienter som fikk 300 mg labetalol eller mer i løpet av 24 timer. Hensikt var å undersøke sikkerheten av en slik dosering (5). Totalt sett indentifiserte forfatterne 1564 pasienter som fikk mer enn 300 mg labetalol, hvorav 188 ble inkludert i studien. De andre ble ekskludert grunnet bruk av andre legemidler eller spesifikke tilstander. 127 av de inkluderte pasientene hadde historikk på hypertensjon. Den vanligste årsaken til hypertensiv krise var intrakraniell sykdom etterfulgt av aortapatologi. Gjennomsnittlig dose labetalol var 996 mg og kumulativ dose varierte fra 300 til 4465 mg. Hovedfunnene fra gjennomgangen er følgende (5):

Forfatterne påpeker at sammenlignet med andre studier, var forekomsten av av hendelser (bradykardi eller hypotensjon eller begge) høyere (44%) enn hva som tidligere er rapportert. De viser til at i deres pasientpopulasjon var det flere tilfeller av aortadisseksjon, noe som normalt sett krever en mer aggressiv blodtrykksenkende behandling. Mange av pasientene hadde også en høy SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)-scoring (gjennomsnitt på 2), noe som kan ha predisponert for hypotensjon eller bradykardi. De påpeker også at regresjonsanalyse ikke fant en klar korrelasjon mellom økende kumulativ dosering av labetalol. Dette indikerer at det er en iboende risiko for hemodynamisk kompromittering ved høye doser labetalol, men risikoen ser ikke ut til å øke når den kumulative dosen økes (5).

I tillegg trekker forfatterne frem at et viktig funn er at de hemodynamiske effektene av labetalol tilsynelatende oppstår i tidlig forløpet med høy dose. Tjue av tilfellene med bradykardi eller hypotensjon var ved første vitale måling (ble målt hver time) etter at kumulativ dose passerte 300 mg, hvorpå majoriteten hendelsene oppstod i løpet av 6 timer etter at denne dosen var passert. Gjennomsnittlig startdose med labetalol var 3 mg/min, noe som kan ha medvirket til resultatet. Dette belyser risiskoen for å overskyte målet for blodtrykket dersom dosen med labetalol er for høy tidlig i behandlingen (5).

Hecht og medarbeidere trekker frem noen begrensinger fra studien. Siden dette er en retrospektiv studie, var det blant annet ikke definert tidspunkt for monitorering av vitale parametere, slik at registeringen er basert på som finnes i journalen. I tillegg er dette en multisenter studie, slik at variasjoner i protokoller mellom sykehusene kan ha medvirket. De mener likevel at resultatene deres er generaliserbare til en rekke settinger. Selv om bruk av doser over 300 mg labetalol per 24 timer gav et høyt antall hendelser med bradykardi eller hypotensjon, gav dette få tilfeller av hemodynamisk instabilitet og var ikke assosiert med alvorlige hendelser (adverse events) (5).

1. RELIS database 2014; spm.nr. 9187, RELIS Vest. (www.relis.no).
2. RELIS database 2013; spm.nr. 7962 , RELIS Vest. (www.relis.no).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Trandate. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. mai 2016)-
4. Lexicomp in UpToDate. Labetalol: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. august 2021).
5. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Labetalol. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2021).
6. Hecht JP, Mahmood SM et al. Safety of high-dose intravenous labetalol in hypertensive crisis. Am J Health Syst Pharm 2019; 76(5):286-92. doi: 10.1093/ajhp/zxy045. PMID: 30753292.