Frågedatum: 2021-09-09

RELIS database 2021; id.nr. 6730, RELIS Nord-Norge

Bruk av GLP-1-analog ved PCOS

Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en kvinne med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Hun begynte med metformin for noen år siden, men hadde uakseptable gastrointestinale bivirkninger selv på lave doser. Hun har klart å gå ned til normal BMI med livsstilsendring, men klarer ikke å opprettholde normal vekt over tid, og har gått igjen og har nå en BMI på litt over 30. Det er ønske om å få prøve Ozempic (semaglutid). Vet man noe om nytte av dette preparatet ved PCOS? Det blir vel i så fall off-label-forskrivning selv om hun er intolerant for metformin, siden hun ikke har diabetes?

Sammanfattning: Per i dag vil bruk av semaglutid mot overvekt være å anse som off-label, og Ozempic foreligger i ferdigfylte sprøyter som ikke er egnet til å gi dosen som er anbefalt mot overvekt. Produsenten fikk tidligere i år amerikansk markedsføringstillatelse for et semaglutidpreparat mot overvekt og fedme, og har søkt om tilsvarende europeisk markedsføringstillatelse.

Majoriteten av dokumentasjon for bruk av GLP-1-analoger hos kvinner med PCOS er fra studier med liraglutid. Tilgjengelige data er lovende, men det er behov for større og metodologiske solide studier på effekt og bivirkninger før man kan trekke noen sikre konklusjoner om liraglutids og øvrige GLP-1-analogers plass i behandling av PCOS.

Semaglutid synes å gi større vekttap enn liraglutid, og hvis pasienten uansett må betale preparatet fullt ut kan det være hensiktsmessig å avvente om semaglutid får europeisk markedsføringstillatelse til bruk mot overvekt.

Svar: Semaglutid
Semaglutid er en GLP-1-analog som bindes til og aktiverer GLP-1-reseptorer (1). GLP-1 er blant annet en fysiologisk regulator for appetitt og matinntak, men nøyaktig virkningsmekanisme for vektreduksjon er ikke klarlagt (2). I Norge har semaglutid kun indikasjon mot diabetes type 2, og hvis man ønsker å bruke denne for vektreduksjon vil dette per i dag være å anse som "off-label" forskrivning. Produsenten søkte i desember 2020 om markedsføringstillatelse mot overvekt og fedme både i EU og USA. Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) godkjente 4. juni 2021 semaglutid injeksjon 2,4 mg én gang ukentlig som supplement til kostholdregulering og mosjon mot overvekt og fedme hos voksne. Legemidlet, som har fått navnet Wegovy, er indisert hos pasienter med en kroppsmasseindeks (BMI) over 27 kg/m2, og minst én vektrelatert risiko (som for eksempel høyt blodtrykk, diabetes type 2 eller høyt kolesterol), eller hos pasienter med BMI over 30 kg/m2. Europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) har foreløpig ikke fattet noen beslutning om markedsføringstillatelse for semaglutid for vektreduksjon (2). Ozempic foreligger som ferdigfylte penner i doser som ikke er egnet for å kunne gi riktig dose i henhold til den anbefalte vedlikeholdsdosen ved vektreduksjon på 2,4 mg (2, 3). I tillegg vil "off-label" bruk kunne gi en betydelig kostnad for pasienten, da behandlingen ikke dekkes av HELFO (3).

Når det gjelder PCOS er det foreløpig svært begrenset dokumentasjon for semaglutid. Så vidt vi kan se foreligger bare én liten pilotstudie (4, 5). Forfatterne ønsket å undersøke effekt av semaglutid på tungestruktur (fettakkumulering i tungen) hos 24 kvinner med PCOS som enten fikk semaglutid 1,0 mg eller placebo i 16 uker. Bruk av semaglutid førte til signifikant reduksjon i fettvev i tungen. Semaglutid ga også signifikant reduksjon i blant annet kroppsvekt, BMI og midjemål (4). For en annen GLP-1-analog som har vært lengre tid på markedet, liraglutid (Saxenda), foreligger det derimot noe mer dokumentasjon hos pasienter med PCOS (5-10). Liraglutid har vektreduksjon som godkjent indikasjon i Norge (11). Nedenfor følger en kort gjennomgang av dokumentasjon for bruk av liraglutid ved PCOS.

Liraglutid ved PCOS
Flere små studier har vist at korttidsbehandling med liraglutid, enten i monoterapi eller i kombinasjon med metformin, har ført til signifikant vektreduksjon og reduksjon i testosteronnivå hos overvektige kvinner med PCOS. Studiene har vært mer motstridende når det gjelder andre terapimål, som blant annet effekt på insulinresistens og andre metabolske parametere og menstruasjonsforstyrrelser (5-10). Vi omtaler nedenfor noen sentrale meta-analyser på området.

En systematisk gjennomgang og meta-analyse av seks små studier undersøkte effekten av GLP-1-analoger hos til sammen 172 pasienter med PCOS. Liraglutid ble gitt i fem studier og eksenatid (ytterligere en GLP-analog) i én studie. Behandling med liraglutid var assosiert med en nedgang i BMI på 1,65 (0,72-2,58) kg/m2 etter tre måneders bruk. Liraglutid var også assosiert med reduksjon i testosteronnivå, mens det ikke var noen forskjell i midjemål, fastende insulinnivå, systolisk blodtrykk eller nivå av SHBG, LH, FSH eller DHEAS. En stor svakhet med denne meta-analysen er at studiedesign på de inkluderte studiene ikke fremkommer tydelig (8).

En meta-analyse av åtte randomiserte kontrollerte studier sammenlignet effekten av GLP-1-analoger med effekten av metformin hos totalt 375 kvinner med PCOS. Liraglutid ble gitt i fire studier og eksenatid i de fire andre. I én av de fire studiene med liraglutid hadde pasientene med PCOS også diabetes type 2. GLP-1-analogene var mer effektive enn metformin når det gjelder reduksjon i BMI og midjemål, mens det ikke var forskjell mellom de to behandlingene når det gjelder menstruasjonsforstyrrelser, hormonnivå eller andre metabolske parametere. Liraglutid var assosiert med høyere insidens av kvalme og hodepine, mens det ikke var noen forskjell i forekomst av øvrige bivirkninger (9).

En nylig publisert meta-analyse med seks randomiserte kontrollerte studier med til sammen 327 pasienter med PCOS sammenlignet effekten av liraglutid monoterapi med metformin monoterapi eller med kombinasjon av liraglutid og metformin. Meta-analysen viste at liraglutid monoterapi ga større vekttap enn metformin monoterapi, men var ikke bedre enn metformin monoterapi på øvrige effektmål. Sammenlignet med metformin monoterapi ga kombinasjon av liraglutid og metformin større reduksjon i vekt, BMI, midjemål og fastende blodsukker, men forekomsten av bivirkninger var også høyere (10).

De fleste studiene som inngår i de ovenfor nevnte meta-analysene er små og av kort varighet, og mange stammer fra samme forskergrupper. Det er også en del overlapp mellom inkluderte studier i de tre meta-analysene. I de fleste studiene har dosen av liraglutid vært 1,2 mg daglig, noe som er lavere enn den godkjente vedlikeholdsdosen ved overvekt som er 3 mg daglig (7, 10). En kilde angir at valg av forholdvis lav dose i disse studiene kan være for å tilstrebe god toleranse og mindre risiko for blant annet doserelaterte gastrointestinale bivirkninger (10).

Flere forfattere påpeker at tilgjengelige data er lovende, men at dokumentasjon for bruk av liraglutid og andre GLP-1-analoger hos kvinner med PCOS fortsatt er begrenset. Det er behov for større og metodologiske solide studier på effekt og bivirkninger før man kan trekke noen sikre konklusjoner om liraglutids plass i behandling av PCOS. GLP-1-analoger er for øvrig per i dag i liten grad omtalt i retningslinjer for behandling av PCOS (5, 7, 10).

Refusjon
Når det gjelder Saxenda kan individuell refusjon innvilges hos pasienter med BMI > 40 kg/m2. For pasienter med BMI > 35 og < 40 kg/m2 må det foreligge en vektrelatert tilleggssykdom eller en tilleggslidelse/-sykdom som øker risikoen for alvorlig fedmerelatert sykdom. Det stilles krav til tidligere behandling med Mysimba, men dette kravet trenger ikke være oppfylt dersom det er tungtveiende medisinske hensyn til at Mysimba ikke kan benyttes. For pasienter med BMI <35 kg/m2 med og uten tilleggslidelser gis ikke refusjon (12). Av dette følger at pasienten trolig ikke vil få innvilget refusjon på Saxenda basert på nåværende BMI.

Semaglutid versus liraglutid for vekttap
Det foreligger ikke noen studier som direkte har sammenlignet effekt og sikkerhet av semaglutid 2,4 mg injeksjon én gang ukentlig med liraglutid 3,0 mg injeksjon én gang daglig, som er de anbefalte dosene på de respektive preparatene ved overvekt og fedme. Indirekte data tyder imidlertid på større effekt ved bruk av semaglutid. En nylig publisert oversiktsartikkel som sammenligner de to preparatene i behandling av overvekt og fedme viser til at kliniske studier med semaglutid har vist jevnt over større vekttap enn det som er funnet i kliniske studier med liraglutid, henholdsvis 10,3 til 12,4 % placebokorrigert vekttap mot 5,4 %. I studier hvor legemidlene har vært brukt mot diabetes type 2 har vekttapet vært mindre for begge legemidlene, men fortsatt større for semaglutid enn liraglutid, henholdsvis 6,2 % og 4,3 %. Studier som direkte har sammenlignet de to legemidlene i andre doser eller formuleringer enn de ovenfor nevnte dosene/administrasjonsformene er også i favør av semaglutid. Forfatterne angir videre at anti-hyperglykemisk effekt og sikkerhetsprofil er sammenlignbar mellom de to legemidlene (13).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ozempic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28.april 2021).
2. Norvik M, Fleiner HF. Legemidler mot overvekt – viktigere å fokusere på livsstilsendringer? Utposten 2019; 48(7): 62-63.
3. RELIS database 2021; spm.nr. 6664, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
4. Jensterle M, Ferjan S et al. Semaglutide reduces fat accumulation in the tongue: a randomized single-blind, pilot study. Diabetes Res Clin Pract 2021; 178: 108935 (epub ahead of print).
5. Abdalla MA, Deshmukh H et al. The potential role of incretin-based therapies for polycystic ovary syndrome: a narrative review of the current evidence. Ther Adv Endocrinol Metab 2021; 12: 1-16.
6. Cena H, Chiovato L et a. Obesity, polycystic ovary syndrome, and infertility: a new avenue for GLP-1 receptor agonists. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105(8): e2695-709.
7. Papaetis GS, Filippou PK et al. Liraglutide: new perspectives for the treatment of polycystic ovary syndrome. Clin Drug Invest 2020; 40: 695-713.
8. Niafar M, Pourafkari L et al. A systematic review of GLP-1 agonists on the metabolic syndrome in women with polycystic ovaries. Arch Gynecol Obstet 2016; 293(3): 509-15.
9. Han Y, Li Y et al. GLP-1 receptor agonists versus metformin in PCOS: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2019; 39(2): 332-42.
10. Ge JJ, Wang DJ et al. The effectiveness and safety of liraglutide in treating overweight/obese patients with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. J Endocrinol Invest 2021 (online ahead of print).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Saxenda. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. juni 2021).
12. Helsedirektoratet, vedlegg 1 til paragraf 5-14 legemiddellisten. Liraglutid 2. www.helsedirektoratet.no (Sist oppdatert: 18. mai 2021).
13. Nasser M. Semaglutide versus liraglutide for treatment of obesity. Arch Diabetes Obes 2021; doi: 10.32474/ADO.2021.03.000162.