Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Reservasjon mot generisk bytte av Seretide (salmeterol/flutikason)



Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient tar kontakt og ber om reservasjon for generisk bytte av legemidlet Seretide (salmeterol/flutikason). Årsaken er at pasienten opplever heshet, slim og hoste ved bruk av synonympreparatene som leveres ut på apotek. Pasienten opplyser at han skyller munnen godt etter inhalasjon. Er det sannsynlig at dette er en legemiddelbivirkning av synonympreparat til Seretide, og er dette tilstrekkelig for å kunne reservere seg mot generisk bytte?

Sammanfattning: Legemidler som er inkludert i Statens legemiddelverks bytteliste er ansett for å være bioekvivalente, og det forventes i utgangspunktet ikke å være noen forskjeller verken i effekt eller bivirkninger. Bruksvennligheten kan muligens variere noe mellom ulike inhalatorer, og det kan derfor ikke utelukkes at pasientens plager ved bruk av synonympreparat skyldes brukstekniske årsaker. Det er opptil behandlende lege å vurdere om dette gir bakgrunn for reservasjon mot generisk bytte. Vi oppfordrer også at denne hendelsen rapporteres som en mistenkt bivirkning, men det er da viktig å presisere hvilket generisk preparat det dreier seg om.

Svar: Generelt om inhalasjonsglukokortikoider Halsirritasjon, hoste og heshet er vanlige rapporterte bivirkninger av preparater med salmeterolxinafoat (salmeterol) og flutikasonpropionat (flutikason), og forekommer med en insidens på mellom 5 og 9 % ifølge internasjonale oppslagsverk (1, 2).

Inhalasjonsglukokortikoider er kjent for å kunne gi heshet/dysfoni. Forekomsten har variert mellom 1 og 60 % i ulike studier, avhengig av pasientpopulasjon, dose, type inhalator og metode for datainnsamling (3). Til tross for at dette lenge har vært en velkjent bivirkning, er patofysiologien fortsatt til dels uavklart. Heshet kan oppstå sekundært til lokal candidainfeksjon, men kan også oppstå isolert. Man antar at det da skyldes lokal deponering av legemidlet i halsen, muligens med påfølgende myopati i laryngeal muskler eller slimhinneirritasjon (3, 4).

Faktorer som kan påvirke forekomsten av de overnevnte bivirkninger er legemiddelformuleringen, inhalatoren og pasienten som bruker utstyret (som for eksempel helsetilstand og alder) (3, 5).

Byttelisten
Preparatene Airflusal Forspiro, Salmeterol/Fluticasone Cipla, Salmeterol/Fluticasone Neutec, Salmex, Seretide og Serkep er i samme byttegruppe i Statens legemiddelverk sin bytteliste forutsatt at preparatet er i samme formulering og styrke (6). Legemidler i en byttegruppe er ansett som bioekvivalente. Det vil si at biotilgjengeligheten er såpass lik for legemidlene at sikkerhet og effekt også er tilsvarende. To legemidler anses som bioekvivalente dersom 90 % konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av arealet under konsentrasjonskurven (AUC), konsentrasjonsmaksimum (Cmax) eller tid til makskonsentrasjon (Tmax) for originalt og generisk legemiddel ligger innenfor 0,8–1,25. På grunn av dette statistiske kravet vil det være meget god overensstemmelse mellom legemidlene i samme byttegruppe (6, 7).

Selv om man altså ikke forventer forskjell verken i effekt eller bivirkninger rapporterer en del pasienter at de opplever forskjell ved bytte mellom bioekvivalente preparater. Hva dette skyldes er vanskelig å vurdere, og andre forhold enn selve legemidlet kan medvirke. Hos noen kan bytte i seg selv medføre usikkerhet som kan gi symptomer som ikke kan forklares med annet enn psykosomatikk, placebo- eller noceboeffekter (8). Vi har nedenfor sett på om det kan være reelle forskjeller mellom disse preparatene som kan forklare pasientens plager ved generisk bytte.

Seretide som inhalasjonsaerosol
Seretide foreligger i to alternative formuleringer; inhalasjonsaerosol og inhalasjonspulver (9, 10). Det fremkommer ikke i spørsmålet hvilken formulering pasienten bruker, og vi har derfor omtalt begge typene. Legemidler i samme byttegruppe kan inneholde ulike hjelpestoffer, og selv om det normalt ikke er forventet kan det ikke utelukkes at enkelte bivirkninger kan være knyttet til forskjeller i disse. Blant inhalasjonsaerosolene inneholder for eksempel Serkep etanol, et hjelpestoff som ikke er oppgitt i preparatomtalene for Seretide eller Salmeterol/Fluticasone Cipla (9). Preparatomtalene oppgir ikke hvilke mengdeforhold det er av de ulike hjelpestoffene, så for Serkep er det usikkert hvor mye etanol som er i formuleringen, og om dette potensielt kan ha noe utslag på bivirkningsprofilen (9c).

Seretide som inhalasjonspulver
Blant preparatene formulert som inhalasjonspulver er det ifølge preparatomtalene bare ett hjelpestoff, og det er laktose (10). For to av preparatene (Seretide og Salmeterol/Fluticasone Neutec) er det oppgitt at de inneholder laktose monohydrat (10a, 10c), mens dette ikke er nærmere spesifisert for Airflusal Forspiro og Salmex (10b, 10d). Laktose er ofte brukt som hjelpestoff i inhalasjonspulvere og utøver en funksjon som både bærer og fortynningsmiddel (11). Laktose er et disakkarid bestående av D-glukose og D-galaktose linket sammen via beta-1,4-glykosidbinding (12). Vannholdig, vannfri og ulike isomerer av laktose kan potensielt gi ulike hygroskopiske egenskaper, kompressibilitet og flyteegenskaper, noe som kan påvirke leveringen samt virkningen av formuleringen (5, 11-15).

Inhalatorens påvirkninger
Vi har ikke funnet studier som har undersøkt om det kan være forskjeller i bivirkningsforekomst blant inhalasjonsglukokortikoider med salmeterol/flutikason, men brukervennligheten blant ulike inhalatorer kan variere.

Det finnes flere typer inhalatorer på markedet utviklet av ulike legemiddelfirmaer. Selv om de fleste inhalatorer er designet for å være bruksteknisk like, er det allikevel små forskjeller som kan føre til ulik håndtering og praksis, og dermed også virkning (5). I en kasuskontrollstudie fra 2016 (n = 11 774), sammenlignet en forfattergruppe grad av vedvarende bruk av Airflusal Forspiro (n = 5887) og Seretide Diskus (n = 5887) hos astma- og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)-pasienter over 12 år som fikk salmeterol/flutikason for første gang (16). Med en oppfølgingstid på 12 måneder, fant forfatterne at pasientene som brukte Airflusal Forspiro fortsatte med behandlingen i gjennomsnittlig 150 dager sammenlignet med 134 dager i pasientgruppen som fikk Seretide Diskus. Det var usikkert for forfatterne hvorfor pasientene foretrakk Airflusal Forspiro, men de spekulerer i om det kan ha sammenheng med inhalatorens design og brukervennlighet, da inhalatoren er vist å være mer foretrukket blant astma og KOLS-pasienter også i andre studier. Eventuell forskjell i bivirkningsforekomst er ikke diskutert (16).

Tiltak for å redusere risikoen for dysfoni
Foreslåtte tiltak for å redusere risikoen for dysfoni er å bruke laveste effektive dose (risiko øker med økende dose), gi opplæring i riktig inhalasjonsteknikk og skylle munnen godt med vann etter administrasjon (4). Det er viktig at pasienten blir trent opp til å bruke inhalatoren riktig i henhold til legemiddelprodusentens anbefalinger for å oppnå optimal effekt. Inhalasjonsveiledning på apotek er en gratis tjeneste for astma- eller KOLS-pasienter (17).

Det er også foreslått å bruke inhalasjonskammer til inhalasjonsaerosoler, og denne må da skylles med vann etter bruk. Det er imidlertid omdiskutert om bruk av inhalasjonskammer reduserer forekomsten av dysfoni. Enkelte studier tyder også på lavere risiko ved bruk av inhalasjonspulver enn ved bruk av inhalasjonsaerosol (4).

Referenser:
  1. Lexicomp in UpToDate. Fluticasone propionate and salmeterol: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 2. september 2021).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Fluticasone Propionate/Salmeterol Xinafoate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. august 2021).
  3. Saag KG, Furst DE et al. Major side effects of inhaled glucocorticoids. Version 43.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. mai 2021).
  4. RELIS database 2018; spm.nr. 5402, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
  5. Chaurasiya B, Zhao YY. Dry powder for pulmonary delivery: a comprehensive review. Pharmaceutics 2020; 13(1): 31.
  6. Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk. Bytteliste https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 1. september 2021).
  7. Statens legemiddelverk. Hvordan kommer et legemiddel på byttelisten? https://www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 18. mars 2021).
  8. RELIS database 2007; spm.nr. 1990, RELIS Øst. (www.relis.no).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Seretide inhalasjonsaerosol (Sist oppdatert: 19. oktober 2020), b) Salmeterol/Fluticasone Cipla (Sist oppdatert: 13. februar 2017), c) Serkep (Sist oppdatert: 22. februar 2018). https://www.legemiddelsok.no/.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Seretide inhalasjonspulver (Sist oppdatert: 19. oktober 2020), b) Airflusal Forspiro (Sist oppdatert: 4. mai 2021), c) Salmeterol/Fluticasone Neutec (Sist oppdatert: 27. april 2021), d) Salmex (Sist oppdatert 5. juni 2018). https://www.legemiddelsok.no/.
  11. Pharmaceutical Excipients (online). a) Lactose Inhalation (Sist oppdatert: 4. juni 2020), b) Lactose Monohydrate (Sist oppdatert: 17. juni 2021), c) Lactose Anhydrous (Sist oppdatert: 17. juni 2021) In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/.
  12. Johnson JM, Conforti FD et al. Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition 2003; 2nd ed.: 3472-6.
  13. Ilic I, Kása Jr P et al. The compressibility and compactibility of different types of lactose. Drug Dev Ind Pharm 2009; 35(10): 1271-80.
  14. Larhrib H, Zeng XM et al. The use of different grades of lactose as a carrier for aerosolised salbutamol sulphate. Int J Pharm 1999; 191(1): 1-14.
  15. Noriega-Fernandes B, Malmlöf M et al. Dry powder inhaler formulation comparison: study of the role of particle deposition pattern and dissolution. Int J Pharm 2021; 607: 121025.
  16. Bender BG, Vecino RAH et al. Comparative analysis of persistence to treatment among patients with asthma or COPD receiving Airflusal Forspiro or Seretide Diskus salmeterol/fluticasone propionate combination therapy. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4(5): 884-9.
  17. Apotekforeningen. Inhalasjonsveiledning. http://www.apotek.no/ (Søk: 13. september 2021).