Frågedatum: 2021-09-20

RELIS database 2021; id.nr. 6741, RELIS Nord-Norge

TNF-alfa-hemmere og astrocytom

Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient med revmatoid artritt (RA) har brukt Cimzia (certolizumab) over flere år med god effekt. Pasienten har fått diagnostisert astrocytom, og behandling med Cimzia kontinueres inntil videre. Foreligger det data på astrocytom og bruk av tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hemmere hos pasienter med RA?

Sammanfattning: Det er ikke sterke holdepunkter for at behandling med TNF-alfa-hemmere øker risiko for solide svulster. Det mangler imidlertid dokumentasjon på videre bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med pågående eller tidligere astrocytom eller andre former for gliomer, og det er heller ikke kjent om videre behandling med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med RA eller andre inflammatoriske tilstander kan påvirke forløp og prognose av kreftsykdom som oppstår under behandlingen. Det synes å være enighet i fagmiljøene om at behandling med TNF-alfa-hemmere bør opphøre og reevalueres i tilfeller der det påvises kreft under behandlingen. Avgjørelsen om eventuell videre behandling bør gjøres med bakgrunn i individuell nytte-risikovurdering, og diskusjon med onkolog er anbefalt.

Svar: TNF-alfa-hemmere og risiko for kreft
Kreftrisiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere er omdiskutert, da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Det foreligger mange studier på risiko både for kreft generelt og spesifikke kreftformer, og dokumentasjonen er til dels motstridende. Hovedvekten av dokumentasjonen som foreligger per dags dato tyder imidlertid ikke på at det er en assosiasjon mellom behandling med TNF-alfa-hemmere og solide svulster, med et mulig unntak for hudkreft. Økt risiko for kreft som følge av den inflammatoriske grunnsykdommen (for eksempel RA) og/eller andre tidligere eller samtidig brukte immunsuppressiva gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng med TNF-alfa-hemmerne. Ubehandlet/underbehandlet alvorlig kronisk inflammasjon kan potensielt også påvirke kreftrisiko, i tillegg til pasientens livskvalitet (1-3).

Det foreligger mest dokumentasjon på de tidligst markedsførte TNF-alfa-hemmerne etanercept, adalimumab og infliksimab, mens studier på certolizumab og golimumab er begrenset. Det er ikke kjent i hvilken grad dokumentasjonen som foreligger på TNF-alfa-hemmere og kreft til nå også vil være gjeldende for certolizumab og golimumab (1).

TNF-alfa-hemmere ved påvist eller tidligere kreft
Det er ikke undersøkt om videre behandling med TNF-alfa-hemmere hos pasienter som får påvist kreft under behandlingen har betydning for prognosen (4). Når det gjelder bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter som tidligere har hatt kreft er dokumentasjonen begrenset, men det er så langt ikke påvist økt risiko for residiv av kreftsykdom. I studier der dette er undersøkt har det som oftest gått lengre tid (opptil flere år) etter behandlet kreftsykdom før oppstart med TNF-alfa-hemmere (5).

TNF-alfa-hemmere og astrocytom
Astrocytom er en type gliom - en samlebetegnelse for den vanligste gruppen primære hjernesvulster. Gliomer utgår fra umodne gliaceller (stamceller), og deles inn etter hvilke modne celletyper de minner mest om - astrocytter (astrocytomer), oligodendrocytter (oligodendrogliomer) eller ependymceller (ependymomer). Gliomer graderes fra lavgradig til høygradig maligne, etter en skala på 1–4. De mest ondartede (grad 4) betegnes ofte glioblastoma multiforme (6).

Vi har ikke funnet dokumentasjon på bruk av certolizumab eller andre TNF-alfa-hemmere hos pasienter med astrocytom eller andre former for gliomer. Den eneste publikasjonen som spesifikt omhandler gliom og TNF-alfa-hemmere er en studie fra 2016 der risiko for glioblastom og glioblastoma multiforme hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere ble forsøkt kvantifisert ved å utføre disproposjonalitetsanalyser på innrapporterte bivirkninger til amerikanske Food and Drug Administrations (FDAs) og Verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabaser. Forfatterne fant at TNF-alfa-hemmere, hovedsakelig adalimumab og infliksimab, var statistisk sett sterkere assosiert med glioblastom sammenliknet med andre legemidler i databasene. For certolizumab og golimumab var det for få innrapporterte bivirkninger på glioblastom til å kunne vurdere en eventuell assosiasjon. Forfatterne understreker at resultatene ikke sier noe om eventuell årsakssammenheng, og at konfunderende faktorer som korrelerer med legemiddelbruk (eksempelvis indikasjon) ikke er tatt med i betraktning. De angir likevel at det er biologiske holdepunkter for at TNF-alfa-hemmere kan bidra til utvikling av glioblastom, da celle- og dyrestudier har vist en potensiell hemmende effekt av TNF-alfa på gliom-cellevekst. Kliniske studier på TNF-alfa-hemmere har ikke avdekket gliom som potensiell bivirkning, men det spekuleres i om dette kan skyldes at glioblastom er en sjelden kreftform som vokser sakte, og som dermed vanskelig fanges opp i kliniske studier med kort oppfølgingstid (7).

Retningslinjer
Bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med astrocytom eller andre former for hjernesvulster er ikke omtalt i retningslinjer for behandling av RA. Anbefalinger for bruk av TNF-alfa-hemmere ved solide svulster for øvrig vil etter vår vurdering være relevante også for astrocytom. Vi gjengir nedenfor anbefalinger fra aktuelle retningslinjer for behandling av inflammatorisk sykdom hos pasienter med kreft.

Preparatomtalen til certolizumab oppgir ikke kreftsykdom som direkte kontraindikasjon, men at det bør utvises «forsiktighet» ved bruk hos pasienter med tidligere kreft eller når det overveies å fortsette behandling hos pasienter som utvikler kreft. Det spesifiseres imidlertid ikke nærmere hva dette innebærer. Det angis videre at det ikke er utført studier på pasienter med historikk på kreft, eller pasienter som fortsetter behandlingen etter å ha utviklet kreft under behandling med certolizumab (8).

American College of Rheumatology utga tidligere i år ny versjon av retningslinjen for behandling av RA. Når det gjelder kreft som komorbiditet omtales kun tidligere lymfoproliferativ sykdom, hvor rituksimab anbefales fremfor andre DMARDs (9). I den forrige retningslinjen fra 2015 ble det spesifikt angitt at samme behandlingsanbefaling for RA gjelder for pasienter tidligere behandlet for solide svulster som for pasienter uten slik historikk. Dokumentasjonsgrunnlaget («level of evidence») er imidlertid markert som dårlig. Det fremkommer ikke hvorfor dette er fjernet i den nyeste retningslinjen (10).

Britiske retningslinjer for bruk av biologiske DMARDs ved inflammatoriske artritter angir at biologiske DMARDs ikke bør startes hos pasienter som er under utredning for eller har kliniske tegn til malignitet (med unntak av basalcellekarsinom). Det anbefales videre forsiktighet ved bruk av biologiske DMARDs hos pasienter med historikk på kreft. Tidsintervall for når biologisk behandling kan gjenopptas er ikke fastsatt, og avhenger av type og stadium av kreftsykdommen, risiko for metastase, samt pasientens preferanser. Rituksimab foreslås generelt som førstevalg. Det påpekes videre at det mangler dokumentasjon hva gjelder opphør av biologisk terapi ved påvist malignitet, og det finnes ikke studier som har undersøkt om det å avslutte eller fortsette behandlingen har noen betydning for prognosen. Før det foreligger mer dokumentasjon på området er forfatternes anbefalinger at all biologisk behandling bør opphøre hvis malignitet (med unntak av basalcellekarsinom) oppstår, og at eventuell videre behandling diskuteres med onkolog på individuell basis (5, 11). Retningslinjen ble sist oppdatert i 2018, og ny versjon forventes 2022.

Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2020 foretok en systematisk gjennomgang av internasjonale retningslinjer for behandling RA som omtaler bruk av konvensjonelle og biologiske DMARDs hos pasienter med kreft eller tidligere kreft. Forfatterne identifiserte totalt 39 retningslinjer publisert i perioden 2000-2017, hvorav 14 omtaler videre RA-behandling hos pasienter som bruker DMARDs og som får påvist kreft under behandlingen. Det er enighet blant disse om at behandlingen bør reevalueres hvis det påvises kreft, og de fleste anbefaler å avslutte behandling med biologiske DMARDs. Etter vellykket kreftbehandling kan reoppstart vurderes på individuelt grunnlag i samråd med pasienten selv og onkolog (12).

Også retningslinjer for behandling av andre inflammatoriske sykdommer omtaler i varierende grad bruk av TNF-alfa-hemmere i forbindelse med kreft. For eksempel foreslås det i europeiske retningslinjer for systemisk behandling av psoriasis at TNF-alfa-hemmere kan brukes hos pasienter med historikk på kreft etter individuelle vurderinger og diskusjon med kreftspesialist. Det gis imidlertid ikke spesifikke råd vedrørende eventuell seponering hos pasienter som får påvist kreft under behandlingen (13-14). Vi kan heller ikke se at det er gitt slike anbefalinger i utvalgte retningslinjer for psoriasis artritt (15), aksial spondyloartritt (16) og inflammatorisk tarmsykdom (17).

1. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy. Version 28.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. april 2020).
2. RELIS database 2020; spm.nr. 6149, RELIS Nord-Norge
3. RELIS database 2019; spm.nr. 5836, RELIS Nord-Norge
4. Holroyd CR, Seth R et al. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019; 58(2): e3-e42.
5. RELIS database 2021; spm.nr. 6711, RELIS Nord-Norge
6. RELIS database 2020; spm.nr. 6330, RELIS Nord-Norge
7. Guo M, Luo H et al. The risk of glioblastoma with TNF Inhibitors. Pharmacotherapy 2016; 36(4): 449-54.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cimzia. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2021).
9. Fraenkel L, Bathon JM et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2021; 73(7): 1108-23.
10. Singh JA, Saag KG et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the treatment of theumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68(1): 1-25.
11. RELIS database 2020; spm.nr. 6149, RELIS Nord-Norge
12. Lopez-Olivo MA, Colmegna I et al. Systematic review of recommendations on the use of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis and cancer. Arthritis Care Res 2020; 72(3): 309-1.
13. Nast A, Smith C et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34(11): 2461-98.
14. Nast A, Smith C et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Part 2: specific clinical and comorbid situations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35(2): 281-317.
15. Gossec L, Baraliakos X et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 700-12.
16. Hamilton L, Barkham N et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of axial spondyloarthritis (including ankylosing spondylitis) with biologics. Rheumatology (Oxford) 2017; 56(2): 313-6.
17. Lamb CA, Kennedy NA et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2019; 68(Suppl 3): s1-s106.