Frågedatum: 2021-09-21

RELIS database 2021; id.nr. 6743, RELIS Nord-Norge

Oppstart med lamotrigin hos pasient med historikk på AGEP ved bruk av penicillin

Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en voksen pasient med tidligere alvorlig penicillinreaksjon (AGEP). Nå aktuelt med oppstart av lamotrigin på grunn av ADHD og mulig bipolar lidelse. Finner svar på dette fra 2006. Er det noe nytt siden da som kan gi klare føringer for hvordan man bør vurdere risiko for alvorlig hudreaksjon ved oppstart av lamotrigin?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon for kryss-allergi mellom lamotrigin og penicilliner, men kan likevel ikke utelukke at pasienten kan ha økt risiko for å utvikle hypersensitivitetsreaksjon også på lamotrigin. Det kan derfor være tilrådelig å diskutere dette tilfellet med allergolog. Ved eventuell oppstart med lamotrigin er det viktig å følge anbefalingen om sakte opptitrering og tett oppfølging med tanke på mulige tegn til hypersensitivitet.

Svar: AGEP Akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP) er en sjelden reaksjon som i de fleste tilfeller er utløst av legemidler. Bivirkningen oppstår som oftest innen 1-2 dager etter oppstart med legemidlet. Typisk oppstår feber og utslett i form av erytem og mange små sterile pustler. Noen pasienter kan også få ansiktsødem og leukocytose. I alvorlige tilfeller kan det kliniske bildet minne om Stevens-Johnson syndrom/toksisk epidermal nekrolyse. Noen få kan utvikle mild slimhinne- og organaffeksjon. Behandlingen er symptomatisk og involverer i hovedsak topikale glukokortikoider, og reaksjonen går som regel spontant tilbake innen 2 uker etter seponering av legemidlet. Insidensen er 1-5 per million per år, og kvinner er noe mer disponerte enn menn. Mekanismen involverer trolig en form for T-celle-mediert forsinket type IV-reaksjon med inflammatoriske cytokiner og kjemokiner (1-3).

AGEP og lamotrigin
En rekke legemidler er rapportert å kunne gi AGEP, og antibiotika, deriblant penicilliner, er blant de som hyppigst er implisert (1, 2). Lamotrigin er ikke nevnt i en oversikt over legemidler som er kjent for å kunne gi AGEP (1), og AGEP er heller ikke nevnt i den norske preparatomtalen eller i internasjonale monografier for lamotrigin (4-6). Vi har imidlertid funnet en kasuistikk som beskriver et tilfelle av akutt lokalisert eksantematøs pustulose (ALEP) to uker etter oppstart med lamotrigin, med initial bedring etter seponering, men så forverring med utvikling til AGEP 24 timer etter re-eksponering (7). Vi har også funnet et tilfelle med toksisk epidermal nekrolyse overlappende med AGEP to uker etter oppstart med lamotrigin og fire dager etter oppstart med estalozam (en sovemedisin). Pasienten fikk behandling med prednisolon, og reaksjonen gikk tilbake i løpet av 10 dager. Det foreligger ikke informasjon om allergitesting eller forsøk på re-eksponering med noen av legemidlene, så kausaliteten med lamotrigin er ikke helt avklart (8). Tilfeller med AGEP har også blitt rapportert for enkelte andre antiepileptika (9).

Hypersensitivitetsreaksjon ved bruk av lamotrigin
Ved lamotrigin-hypersensitivitet er det først og fremst utslett av ulik alvorlighetsgrad som omtales, og dette angis å være en forholdvis vanlig årsak til avbrutt behandling. I de fleste tilfellene er hudreaksjonen forholdsvis mild, men alvorlige reaksjoner som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrose kan oppstå. Utslettet kan også inngå som en del av et hypersensitivitetssyndrom knyttet til et varierende mønster av systemiske symptomer og kliniske tegn, blant annet med feber, ansiktsødem og patologiske endringer i lever- og/eller hematologiske parametre av varierende grad. I sjeldne tilfeller kan disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og multiorgansvikt oppstå. Tidlige tegn på hypersensitivitet som feber og lymfadenopati kan forekomme selv om utslett ikke er tydelig. Disse systemiske reaksjonene omtales i litteraturen under ulike betegnelser; drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom og/eller antiepileptika hypersensitivitetssyndrom. Dersom utslett og/eller andre tegn til hypersensitivitetssyndrom oppstår bør pasienten straks utredes og lamotrigin seponeres med mindre annen etiologi kan fastslås (10).

Det er rapportert om hypersensitivitetsreaksjon uten utslett, men dette er generelt lite beskrevet i litteraturen. Gastrointestinale symptomer som oppkast og diaré er ikke typisk, men er i en oversiktsartikkel angitt å være rapportert hos 13 % av pasientene med legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom ved bruk av lamotrigin. Feber var rapportert hos 89 %, makulopapulært utslett eller erytrodermi hos 82 % og eosinofili, lymfadenopati og leveraffeksjon var alle rapportert hos over halvparten av pasientene (10).

Hypersensitivitetsreaksjonen oppstår vanligvis mellom 5 dager og 8 uker etter oppstart med lamotrigin, og risikoen for hudreaksjoner øker ved bruk av høye initiale doser og/eller hurtig doseøkning. Dette er noe uvanlig for legemiddelindusert hypersensitivitet, men det er vist at forekomsten av alvorlige hudreaksjoner har avtatt etter at det ble innført anbefaling om gradvis opptitrering av lamotrigin ved oppstart av behandlingen. Det er viktig å være klar over at tilsvarende gradvis opptitrering også er anbefalt dersom pasienten har hatt pause i bruken av lamotrigin. Det fremkommer mindre tydelig i litteraturen om risiko for DRESS/legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom også er doserelatert, men dette kan ikke utelukkes da det i flere tilfeller synes å være glidende overgang fra en initial hudreaksjon til mer systemisk affeksjon. Videre synes barn og kvinner å være mest utsatt, og samtidig bruk av valproat (som øker serumkonsentrasjon av lamotrigin) angis å være en risikofaktor (10). En kilde angir at HIV-infeksjon, samtidig bruk av antivirale legemidler og/eller immunsuppressiva, leversykdom og høy alder også er risikofaktorer for lamotrigin-hypersensitivitet (3). Det er videre påvist genetisk predisposisjon, og det er diskutert om man i noen tilfeller bør screene for de genotypene som er vist å gi økt risiko (11-13). Noen kilder diskuterer også andre metoder, deriblant lappetesting og "lymphocyte toxicity assay" for å teste for om pasienten er predisponert for hypersensitivitetsreaksjoner av lamotrigin eller andre antiepileptika (12, 14). Vi er ikke kjent med slike tester kan være hensiktsmessig å utføre før oppstart med antiepileptika hos enkelte pasienter, men det kan trolig Regionalt senter for astma, allergi og overfølsomhet (RAAO) svare på.

Kryss-sensitivitet mellom ulike antiepileptika forekommer. Pasienter med tidligere allergisk reaksjon på andre antiepileptika har opptil tre ganger økt risiko for å utvikle lamotriginutslett, og noen forfattere spekulerer i om dette kan være knyttet til aromatstrukturen (10). Vi har ikke funnet dokumentasjon for kryss-allergi mellom lamotrigin og penicilliner, og det er dermed vanskelig å vurdere om denne pasienten har økt risiko for å utvikle alvorlig lamotrigin-hypersensitivitet.

Ved mistanke om hypersensitivitetsreaksjon er som nevnt det klare rådet at lamotrigin straks bør seponeres (med mindre det bare dreier seg om en helt lett hudirritasjon). Følgende karakteristika kan tyde på utvikling av en alvorlig reaksjon: slimhinneaffeksjon, blemmer eller avskalling i huden, ansiktsødem, lymfadenopati, forhøyede leverenzymer og leukopeni eller trombocytopeni (10). Ved alvorlig hypersensitivitet frarådes forsøk på reeksponering. I tilfeller der hudreaksjonen har vært forholdvis mild kan man forsøke reeksponering, men da med enda lavere startdose og langsommere opptitrering enn vanlig. Dette er nærmere omtalt i en tidligere RELIS-utredning, som også viser til kilder som er veiledende på hvilke tilfeller man kan vurdere reeksponering (10).

1. Chu CY. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP). Version 18.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. september 2020).
2. Lin YF, Yang CH et al. Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics. Clin Infec Dis 2014; 58(10): 1377-85.
3. Fowler T, Bansal AS et al. Risks and management of antiepileptic drug induced skin reactions in the adult out-patient setting. Eur J Epilepsy 2019; 72: 61-70.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23.august 2021).
5. Micromedex® 2.0 (online). Lamotrigine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. august 2021).
6. Lexicomp in UpToDate. Lamotrigine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 19. september 2021).
7. Hopkins Z, Frigerio A et al. Acute localized exanthematous pustulosis (ALEP) caused by lamotrigine. JAAD Case Rep 2018; 4(7): 645-7.
8. Kiyohara T, Sawai T et al. Toxic epidermal necrolysis with some features of acute generalized exanthematous pustulosis. Acta Derm Venereol 2013; 93(2): 212-4.
9. Levy ZD, Slowey M et al. Acute generalized exanthematous pustulosis secondary to levetiracetam and valproic acid use. Am J Emerg Med 2017; 35(7): 1036.e1-2.
10. RELIS database 2018; spm.nr. 5395, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
11. Manson LEN, Swen JJ et al. Diagnostic test criteria for HLA genotyping to prevent drug hypersensitivity reactions: a systemativ review of actionable HLA recommendations in CPIC and DPWG guidelines. Front Pharmacol 2020; 11: 567048.
12. Neuman MG, Cohen L et al. Genetic and immune predictors for hypersensitivity syndrome to antiepileptic drugs. Translat Reseach 2012; 159: 397-406.
13. Li W, Wang J et al. HLA-A*24:02 associated with lamotrigine-induced cutaneous adverse drug reactions. A systematicc review and meta-analysis. Medicine 2020; 99: 52: e23929.
14. Shiny TN, Mahajan VK et al. Patch testing nd cross sensitivity study of adverse cutaneous drug reactions due to anticonvulsants: a prelimenary report. World J Methodol 2017; 26; 7(1): 25-32.