Er det forskjeller mellom ulike amiodaronpreparater?

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Foreligger det vesentlige forskjeller mellom amiodaron fra ulike produsenter ved ufortynnet parenteral administrasjon? Dette gjelder i akuttsituasjoner (prehospital og på sykehus). Generelt er bivirkninger/smerter ved administrasjon i akuttsituasjon nedprioritert, men er det forskjeller mellom de ulike preparatene? Er det forskjeller i oppbevaringsbetingelser som gjør ett preparat mer egnet/uegnet?

Sammanfattning: Det er vanskelig å gjøre en grundig vurdering om Amiodaron Hameln og Cordarone er tilsvarende preparater, da vi mangler informasjon om tonisitet for begge løsninger og pH for Cordarone ufortynnet. Teoretisk beregning, basert på mengde innholdsstoffer med gitte forutsetninger, peker i retning av at tonisiteten vil være sammenlignbar, det samme gjelder for pH. Risiko for flebitt og smerte avhenger av løsningens pH og tonisitet. Det er derfor grunn til å tro at like doser av Amiodaron Hameln og Cordarone administrert ufortynnet vil gi samme effekt, bivirkningsprofil og ha like oppbevaringsbetingelser. Produsentens forslag til fortynning bør fortrinnsvis følges.

Svar: Amiodaron Hameln og Cordarone er de to injeksjonspreparatene markedsført i Norge med amiodaron som virkestoff (1). De to preparatene er ikke på byttelisten.

Innholdsstoffer oppgitt i ulike preparatomtaler
Ifølge preparatomtalen, inneholder begge preparatene amiodaronhydroklorid, benzylalkohol, polysorbat 80 og vann (1). Benzylalkohol er ofte brukt i farmasøytiske preparater som et løsemiddel ved konsentrasjoner over 5 % v/v og konserveringsmiddel ved konsentrasjoner opptil 2 % v/v (2a). Polysorbat 80 er en ikke-ionisk surfaktant, ofte i konsentrasjonene 2-12 % i parenterale preparater (2b).

Konsentrasjon av hjelpestoffer i preparatene er kun oppgitt for Cordarone, og rapportert til å være 20 mg/mL for benzylalkohol og 100 mg/mL for polysorbat 80 (1b). Konsentrasjonsforholdet på hjelpestoffer i Amiodaron Hameln er ikke spesifisert, og vi har derfor tatt kontakt med produsenten. Hameln oppgir at konsentrasjon av polysorbat 80 i deres preparat er 100 mg/mL tilsvarende som Cordarone, mens konsentrasjonen av benzylakohol er høyere (22,2 mg/mL) (1a, 3).

Konsentrasjonene av benzylalkohol og polysorbat 80 i begge preparatene ser tilsynelatende ut til å være innenfor de gitte referanseområdene som er nevnt i første avsnitt. Vi forventer ikke at forskjellene i mengdeforhold blant hjelpestoffene vil gi utslag på den farmakologiske effekten eller bivirkninger.

Flebitt
Flebitt betyr betennelse i veneveggen som kan forårsake smerte, ømhet, ødem og erytem (4). De tre typene flebitt er kjemiske, fysiske og infeksjonsinduserte, hvor amiodaron-indusert flebitt er av kjemisk og fysisk type. Fysisk flebitt er mer relatert til dårlig kateterinnsetting og vedlikehold (4). Kjemisk flebitt er forbundet med pH og utfelling av amiodaron, samt hyperosmolalitet av amiodaronløsning (4-6).

pH, amiodaronutfelling og flebitt
Legemidler med pH under 7, og spesielt under 4,1, kan skade den indre overflaten av venen (4). Risikoen for kjemisk flebitt skyldes derfor amiodarons sure pH, hvor ufortynnet amiodaronløsning er oppgitt å være mellom 3,5 og 4,5 ifølge Amiodaron Hameln (1a, 3). Vi har også tatt kontakt med produsenten til Cordarone vedrørende pH i deres formulering, men har ikke fått svar enda. Vi vil likevel anslå at disse er sammenlignbare, gitt generell sammensetning.

Amiodaron kan i tillegg felles ut ved administrasjonstidspunktet (pH i blodet er høyere) og resultere i at nålformede krystaller fester seg til den indre veneveggen og irriterer endotelet (4). Det kan gå flere timer før symptomer på flebitt er entydig, og produsenten anbefaler derfor å bruke sprøyte med filter for å beskytte mot krystallisering, men dette er omdiskutert (4).

Tonisitet og flebitt
Generelt vil ufortynnede (hyperosmolale) preparater virke irriterende på karendotelet (5, 6). Det kan gi flebitt ved infusjon i tynne perifere vener samt nekrose ved ekstravasal infusjon. Lengre tidsbruk av slike væsker (>800-900 mosmol/kg vann) bør skje via sentralt venekateter (5).

Tonisitet av ufortynnet amiodaronløsning er derfor helt essensielt med tanke på risikoen for flebitt og smerte, og vi har derfor kontaktet produsentene. Vi har hittil kun fått fra svar fra en av dem. Hameln oppgir at tonisiteten på ufortynnet preparat ikke kan utleveres da produsenten ikke har rutinemessig kontroll på dette (3). Vi har hittil ikke fått svar fra den andre produsenten, men da mengdeforholdene av innholdsstoffene er kjente for oss, kan vi anslå osmolaliteten teoretisk.

Teoretisk anslått osmolalitet
Amiodaronhydroklorid har molekylvekt på 681,8 g/mol, benzylalkohol på 108,1 g/mol og polysorbat 80 på 604,8 g/mol (7). Molariteten av 50 mg/mL amiodaronhydroklorid, 20-22,2 mg/mL benzylalkohol og 100 mg/mL polysorbat 80 gir henholdsvis 73,3 mmol/L, 165,3-185,0 mmol/L og 165,3 mmol/L. Hvis vi antar at ioniseringsgraden (van’t Hoff faktor) til amiodaronhydroklorid er mellom 1 og 2 (forventer at molekylet ioniseres i løsning), og hjelpestoffene 1 (forventer ikke at molekylet ioniseres i løsning), vil ufortynnet løsning gi en teoretisk osmolalitet på 420-500 mosmol/kg vann for Cordarone og 440-520 mosmol/kg vann for Amiodaron Hameln. Tonisiteten av Amiodaron Hameln vil i teorien være høyere enn for Cordarone, men siden vi ikke har tatt hensyn til andre (for eksempel kjemiske) faktorer som kan påvirke ionesamspillet i løsningen, bør den faktiske tonisiteten av ufortynnede amiodaronløsninger fortsatt bekreftes laboratorisk.

Vi kan også nevne at det i noe litteratur problematiserer innholdet av benzylalkohol og polysorbat 80 opp mot at det er dette som forårsaker blant annet hypotensjon. I USA foreligger det en variant av amiodaron uten disse hjelpestoffene (8), noe som da mest sannsynlig vil ha en annen tonisitet i preparatene.

Ufortynnet amiodaronløsning og flebitt
Hva sier ulike oppslagsverk?
Ifølge oppslagsverket UpToDate bør amiodaron blandes i 5 % glukoseløsning, og konsentrasjonen bør holdes under 2 mg/mL hvis den injiseres i en perifer vene for å minimere utviklingen av lokal flebitt (9). Høyere legemiddelkonsentrasjoner må ifølge oppslagsverket administreres via et sentralt venekateter (9). Lexicomp viser likevel til at ufortynnet løsning kan gis (300 mg amiodaronhydroklorid, bolusdose) ved ventrikkelflimmer, men spesifiser ikke risiko for flebitt og/eller smerte (10). I en finsk retrospektiv studie fra 2004, argumenterer en forfattergruppe at flebitt kan unngås dersom ufortynnet amiodaron administreres i så stor vene som mulig (11). Vi har ved søk via de internasjonale databasene som Embase og PubMed ikke identifisert litteratur som sammenligner flebitt eller smerte ved administrasjon av ufortynnede amiodaronløsninger fra ulike produsenter.

Informasjon i preparatomtaler
I preparatomtalen til Cordarone er det angitt at ufortynnet injeksjonsvæske ikke bør brukes grunnet mangelfull dokumentasjon (1b). Imidlertid fremkommer det at intravenøs injeksjon kan benyttes i nødsituasjoner med dosen 5 mg/kg kroppsvekt. Det skilles i preparatomtalen på to tilnærminger her:

• Akutt bruk ved nødsituasjoner: Langsom intravenøs injeksjon over minst 3 minutter, hvor 150-300 mg amiodaronhydroklorid (eller 5 mg/kg kroppsvekt) fortynnes i 10-20 mL 5 % glukoseoppløsning (1b).


• Hjerte-/lungeredning ved defibrilleringsresistent ventrikkelflimmer: Rask intravenøs injeksjon, hvor 300 mg amiodaronhydroklorid (eller 5 mg/kg kroppsvekt) fortynnes i 20 mL 5 % glukoseoppløsning (1b).

Da amiodaron er karirriterende skal det etterskylles rikelig etter avsluttet injeksjon (1b). Amiodaron Hameln har ikke angitt bruk av ufortynnet injeksjonsvæske i deres preparatomtale, og bruk av ufortynnet preparat vil dermed være forbundet med off-label.

Oppbevaring
Ifølge preparatomtalene skal Cordarone og Amiodaron Hameln ufortynnet oppbevares ved høyst 25°C og beskyttet mot sollys (1). Vi kan ikke se at oppbevaringsbetingelsene er ulike mellom de ulike preparatene.

For fortynnede løsninger har vi funnet enkelte publikasjoner som har studert stabiliteten av høykonsentrert amiodaronhydroklorid fortynnet i 5 % glukoseløsning. Cordarone (25 mg/mL amiodaronhydroklorid) lagret i 50 mL sprøyter har vist å være fysiokjemisk stabile i 28 dager ved lagring i 5°C i lystett beholder (12), og minimum 48 timer ved romtemperatur (13). Vi har ikke identifisert lignende stabilitetsstudier gjort på Amiodaron Hameln.

Referenser:

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Amiodaron Hameln (Sist oppdatert: 22. april 2021), b) Cordarone (Sist oppdatert: 14. juli 2020). https://www.legemiddelsok.no/.
2. Pharmaceutical Excipients (online). a) Benzyl alcohol, b) Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 9. april 2021).
3. Regulatorisk ansvarlig. Medical information team. Hameln Pharma GmbH Tyskland, pers.medd. 15. oktober 2021.
4. Oragano CA, Patton D et al. Phlebitis in intravenous amiodarone administration: incidence and contributing factors. Crit Care Nurse 2019; 39(1): e1-e12.
5. Ingvaldsen B. Væske, elektrolytter, blodgasser og infusjonsterapi 2016; 5. utgave: 10, 21-25.
6. Aulton ME. Aulton’s pharmaceutics 2022; 6th ed.: 36-7, 635.
7. U.S. National Library of Medicine. PubChem compoud summary: a) Amiodarone hydrochloride, b) Benzyl alcohol, c) 2-[2-[3,5-Bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl (E)-octadec-9-enoate. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (Søk: 21. oktober 2021).
8. Jacobs MS, Luinstra M et al. Ready-to-use parenteral amiodarone: a feasibility study towards a long-term stable product formulation. Eur J Hosp Pharm 2017; 24(2): 110–4.
9. Giardina EG, Passman R. Amiodarone: clinical uses. Version 42.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. mars 2021).
10. Lexicomp in UpToDate. Amiodarone: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. oktober 2021).
11. Skrifvars MB, Kuisma M et al. The use of undiluted amiodarone in the management of out-of-hospital cardiac arrest. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 582-7.
12. Lardinois B, Dimitriou A et al. Evaluation of the physicochemical stability of amiodarone hydrochloride in syringes for the intensive care unit. Int J Pharm Compd 2019; 23(2): 163-6.
13. Closset M, Hecq JD et al. Physical stability of highly concentrated injectable drugs solutions used in intensive care units. Ann Pharm Fr 2017; 75(3): 185-8.