Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Alternativer til legemiddelet itoprid og kosttilskuddet Maxnuron-LC



Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient fra utlandet bruker flere medisiner for blant annet diabetes og hjertesykdom. Ved legemiddelgjennomgang finner jeg ut at hun bruker itoprid hydroklorid 50 mg tabletter som hun har fått i hjemlandet. Ved søk på nett finner jeg at denne medisinen brukes mot gastrointestinale plager i noen land, og pasienten opplyser at hun bruker legemidlet mot luftplager i tarmen. Stemmer det at man kan få tak i denne medisinen under handelsnavnet Kinito etter søknad om registreringsfritak? Jeg lurer også på hvilket tilsvarende alternativ som finnes i Norge. Pasienten bruker også fast kosttilskuddet Maxnuron-LC, som ifølge pakningen inneholder L-karnitin, L-arginin, vitamin E, cyanokobalamin (vitamin B12) og magnesium. Finnes det tilsvarende preparat i Norge? Jeg er i tvil om pasienten skal fortsette med kosttilskuddet og har tenkt at det er aktuelt å ta serumkonsentrasjon av magnesium, vitamin B12 og folat. Er det andre prøver dere vil anbefale å måle siden hun har stått fast på kosttilskudd etter anbefaling fra lege i utlandet?

Sammanfattning: Itoprid er et motilitetsstimulerende medikament, hvor effekten skyldes både acetylkolinesterasehemmer- og dopamin D2-antagonist-aktivitet. Preparater med virkestoffet itoprid er per tid ikke markedsført i Norge, men kan forskrives med handelsnavnet Kinito etter søknad om registreringsfritak. Norsk veileder anbefaler ikke motilitetsstimulerende medikamenter som førstevalg ved behandling av funksjonell dyspepsi. Hvorvidt itoprid har plass i terapien for den aktuelle pasient er et moment behandlende lege må vurdere. Det finnes mulige alternativer for luftplager tilgjengelig i Norge.

RELIS fraråder generelt bruk av kosttilskudd med lite dokumentasjon på sikkerhet og effekt. Vitamin- og mineraltilskudd bør bare inntas dersom det er påvist reell mangeltilstand, og behandlingen bør da være initiert og monitorert av lege. Vi anbefaler også at man i så fall velger preparater uten andre unødvendige innholdsstoffer. Vi har ikke særskilt kompetanse til å gi råd om hvilke blodprøver som må tas for å avdekke mangeltilstand som følge av underliggende sykdom, men det kan være aktuelt å avdekke vitamin D-status for pasienter med ikke-vestlig etnisitet.

Svar: Itoprid
Det stemmer at preparater med virkestoffet itoprid ikke er markedsført i Norge, men kan forskrives i under handelsnavnet, Kinito, etter søknad om registreringsfritak (1-3). Indikasjonen til itoprid er behandling av symptomer av funksjonell dyspepsi hos voksne (4-6).

Virkningsmekanisme
Den eksakte virkningsmekanismen til itoprid er uklar, men itoprid er foreslått å være både en acetylkolinesterasehemmer og dopamin D2-reseptor antagonist, noe som bidrar til redusert acetylkolinnedbrytning, samt økning av acetylkolinfrigjøring slik at nettokonsentrasjonen av acetylkolin øker i tarmen (5-7). Dette bidrar til å fremme gastrisk motilitet, øke det nedre øsofagale sfinktertrykket, akselerere gastrisk tømming og forbedre gastroduodenal koordinasjon (5, 7).

Funksjonell dyspepsi
Funksjonell dyspepsi er kroniske eller residiverende smerter eller ubehag i øvre del av magen når biokjemiske prøver, endoskopi og eventuell ultralyd ikke avdekker organiske forandringer som kan forklare symptomene (8). Ubehaget eller smertene kan ledsages av følelse av forstørret mage, smerter i øvre del av magen, anoreksi, oppblåsthet, halsbrann, kvalme og oppkast (8). Generelt er det manglende dokumentasjon på effekt av legemidler mot funksjonell dyspepsi (8, 9). Aktuelle medikamenter som har vært foreslått er histaminerge H2-antagonister, protonpumpehemmere, trisykliske antidepressiver og motilitetsstimulerende medikamenter (8, 9).

Motilitetsstimulerende medikamenter
Blant motilitetsstimulerende medikamenter, har studier gitt motstridende resultater og kvaliteten på studiene er utilfredsstillende (7, 8). Martindale skriver at itoprid er et substituert benzamid med generelle egenskaper som ligner på metoklopramid (1). Metoklopramid anbefales ikke ifølge norsk veileder ved funksjonell dyspepsi på grunn av fare for alvorlige ekstrapyramidale bivirkninger, og usikker effekt (8). Motilitetsstimulerende medikamenter er i utgangspunktet kun forbeholdt pasienter der andre behandlinger har sviktet, og behandlingsvarigheten bør begrenses til fire uker ifølge UpToDate (9).

For prokinetiske og antiemetiske effekter, har orale doser på 50 mg itoprid tre ganger daglig før måltider blitt foreslått (1, 4, 6). Ifølge preparatomtalen til Kinito skal den nøyaktige dosen og varigheten av behandlingen baseres på pasientens kliniske tilstand. Dosen kan reduseres til 25 mg tre ganger daglig, og en behandlingsvarighet opptil åtte uker er foreslått (4).

Ifølge en oversiktsartikkel fra 2019, har fire av seks studier vist at itoprid ga en forbedring i funksjonell dyspepsirelaterte symptomer etter behandling på to til åtte uker sammenlignet med placebo (7). Dosene i studiene varierte fra 150 mg daglig i to til fire uker opptil 300 mg daglig i opptil åtte uker. Siden funksjonell dyspepsi er en heterogen tilstand med ukjent årsak, variert symptombilde og uklar patofysiologi, er det vanskelig å tyde den optimale doseringen og behandlingslengde.

Masuy og medforfattere nevner også at en foretrukket egenskap med itoprid i forhold til andre motilitetsstimulerende medikamenter er at virkestoffet er polart (7). Dette gir mindre passasje over blod-hjerne-barrieren og itoprid ikke assosiert med CNS-bivirkninger. Itoprid er hittil ikke blitt assosiert med forlenging av QT-intervall. De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale bivirkninger som magesmerter, diaré, kvalme og økte prolaktinnivåer (7).

Plass i terapien
Vi har i denne saken ikke undersøkt dokumentasjonen for bruk av itoprid i tillegg til andre medikamenter som pasienten bruker mot diabetes og hjertesykdom. Hvorvidt itoprid er nødvendig for den aktuelle pasient er et moment å vurdere.

Spørsmålsstiller angir at pasienten bruker medikamentet for luftplager. På det norske markedet finnes det preparater med dette som indikasjon, for eksempel dimetikon (Minifom) og simetikon (Imogas). Dette er silikonbaserte preparater uten annen farmakologisk effekt og kan således være et mulig alternativ.

Maxnuron-LC
Ifølge to indiske digitale helseplattformer, inneholder Maxnuron-LC tabletter L-karnitin (500 mg), L-arginin (100 mg), vitamin E (100 mg) og metylkobalamin (750 µg) (10, 11). Ifølge helseplattformene er kosttilskuddet anbefalt diabetes og hjertepasienter da kosttilskuddet kan fremme fordøyelse av lange fettsyrer for energi, hemme plakkdannelse og blodpropp, redusere oksidativ stress i celler og forbedrer nerve- og hjertefunksjoner (10, 11).

Vi kan imidlertid ikke se at magnesium er nevnt som et av innholdsstoffene i Maxnuron-LC slik det oppgis av spørsmålsstiller, men vi kan heller ikke utelukke at produktet også kan inneholde andre innholdsstoffer, og dette bør om mulig undersøkes. Vær imidlertid oppmerksom på at kosttilskudd og naturmidler også kan inneholder udeklarerte innholdsstoffer/forurensninger (se generelt avsnitt om kosttilskudd nedenfor).

Generelt om kosttilskudd
Naturmidler, plantebaserte produkter, kosttilskudd og lignende produkter er ikke underlagt de samme kravene til dokumentasjon av sikkerhet, kvalitet eller standardisering som gjelder for legemidler. Det er dermed generelt begrenset dokumentasjon på effekt, bivirkningsprofil og interaksjonspotensial for slike produkter. I den grad det foreligger dokumentasjon er denne ofte basert på studier av enkeltdroger eller enkeltbestanddeler av en droge. Virkningen av det sammensatte, bruksferdige produktet er dermed ofte ikke dokumentert. Ekstrakter eller oppkonsentrerte produkter kan videre ha større interaksjons- og bivirkningspotensial enn fortynnede produkter. Det finnes også eksempler på at naturmidler har inneholdt andre stoffer, som legemidler eller forurensninger, enn det som er angitt fra produsenten. RELIS anbefaler derfor generelt tilbakeholdenhet ved bruk av slike produkter hos pasienter, spesielt hos pasienter med alvorlig sykdom (12).

Ingen tilsvarende preparat
Vi har ved søk på hjemmesidene til Apotek 1, Boots apotek og Vitusapotek ikke funnet at tilsvarende preparat for Maxnuron-LC er for salg i Norge. Vi får ingen treff i PubMed på det sammensatte produktet, og finner dermed ingen vitenskapelig dokumentasjon verken for effekt eller sikkerhet. Nedenfor følger en kort oversikt over doseringsforslag for de angitte innholdsstoffene med hensyn til de indikasjonene oppgitt for preparatet.

L-karnitin
L-karnitin forekommer naturlig i kroppen og er en viktig faktor for transporten av lange fettsyrer inn i mitokondriene, og dermed for fettsyreoksidasjonen (13-15a). Karnitin fungerer også som en viktig buffer for å regulere intramitokondrielt nivå av koenzym A, som er nødvendig for mange biokjemiske reaksjoner. Ved mangel gis uspesifikke symptomer som muskelsvakhet og -smerter, tretthet/slapphet og/eller kardiomyopati (13). Orale doser på 990 mg to til tre ganger daglig ved primær og sekundær karnitinmangel er rapportert (15a). Kjente rapporterte bivirkninger er gastrointestinale bivirkninger (som magekramper, magesmerter, diaré, gastritt, halsbrann), anoreksi, kvalme og oppkast. Det er også rapportert en fiskelignende kroppslukt.

L-arginin
L-arginin er en aminosyre som er viktig for proteinsyntesen med mulig effekt mot angina, hypertensjon og perifer arterielle sykdommer ved doser fra 4-24 gram daglig i opptil 24 uker (15b). Oralt inntak av L-arginin opptil 24 g daglig opptil 18 uker er ansett som generelt godt tolerert. Kjente rapporterte bivirkninger ved oralt inntak inkluderer magesmerter, oppblåsthet, kvalme, diaré, hodepine, insomni og rødhet (15b).

Vitamin E
Vitamin E eksisterer som to forskjellige kjemiske forbindelser: tokoferoler og tokotrienoler (15c). Ifølge UpToDate, kan tilskudd med alfatokoferol forsinke sykdomsprogresjonen hos pasienter med etablert aldersrelatert makuladegenerasjon (16). Doser på 180 mg alfatokoferol er ansett som generelt trygt, mens det finnes ifølge samme oppslagsverk ikke bevis for at tilskudd med annen form av vitamin E forebygger (16).

Tokoferoler finnes i mange matvarer og mangel på vitamin E er sjelden (14, 17). Tilskudd med vitamin E vil derfor for de aller fleste mennesker ikke være nødvendig, men vanlig anbefalt ernæringsmessig tilførsel er 8-11 mg daglig (14, 17).

Metylkobalamin
Et medisinsk oppslagsverk rapporterer at metylkobolamin i doser opptil 1500 µg daglig har blitt brukt i veldig begrensede antall studier (18). Metylkobalamin og adenosylkobalamin er to aktive former av vitamin B12 som kan syntetiseres in vivo fra hydroksykobalamin eller cyanokobalamin (19). Begge de aktive formene er nødvendig for å normalisere de hematologiske og nevrologiske manifestasjonene av vitamin B12-mangel. I henhold til dette vil ikke tilskudd med metylkobalamin alene gi full terapeutisk effekt. Aktuelle artikler konkluderer derfor med at cyanokobalamin eller hydroksykobalamin bør foretrekkes fremfor administrasjon av enkeltsubstansen metylkobalamin (19).

Andre aktuelle serumkonsentrasjonsmålinger
Vitamin D
Det kommer ikke tydelig frem i spørsmålet, men det kan være aktuelt å avdekke vitamin D-status hvis pasienten har en ikke-vestlig etnisitet (20, 21). Anbefalt daglig tilskudd av vitamin D på befolkningsgruppenivå er 10 µg daglig dersom inntak av vitamin D-holdige matvarer er lavt (20-22).

Vi har ellers ikke særskilt kompetanse til å gi råd om hvilke blodprøver som må tas for å avdekke mangeltilstand som følge av underliggende sykdom.

Referenser:
  1. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Itopride Hydrochloride. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 1. november 2021).
  2. Felleskatalogen. Legemidler på godkjenningsfritak. https://www.felleskatalogen.no/ (Søk: 1. november 2021).
  3. Apotek 1. Kinito 50 mg tabletter 100 enpac. https://www.apotek1.no/ (Søk: 1. november 2021).
  4. State institute for drug control. Preparatomtale (SPC) Kinito. https://www.sukl.eu/modules/medication/ (Sist oppdatert: 7. juli 2021).
  5. DrugBank Online. Itopride. https://go.drugbank.com/ (Sist oppdatert: 9. juni 2021).
  6. Lexicomp in UpToDate. Itopride: International drug information (concise). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 1. november 2021).
  7. Masuy I, Van Oudenhove L et al. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49(9): 1134-72.
  8. Norsk elektronisk legehåndbok. Funksjonell dyspepsi. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 3. mars 2021).
  9. Longstreth GF, Lacy BE. Functional dyspepsia in adults. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. desember 2019).
  10. Tata 1 mg. Maxnuron-LC Tablet. https://www.1mg.com/ (Søk: 2. november 2021).
  11. Netmeds.com, India Ki Pharmacy. Maxnuron Lc Tablet. https://www.netmeds.com/ (Søk: 2. november 2021).
  12. Nergård CS, Roland PDH. Hvordan gi råd om bruk av plantebaserte produkter? Nor Farmaceut Tidsskr 2019; 127(8): 31-3.
  13. RELIS database 2015; spm.nr. 3949, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
  14. RELIS database 2021; spm.nr. 6768, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
  15. Natural Medicines. a) L-Carnitine (Sist oppdatert: 8. oktober 2020), b) L-arginine (Sist oppdatert: 2. desember 2020), c) Vitamin E (Sist oppdatert: 24. juli 2020). http://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/.
  16. Pazirandeh S, Burns DL et al. Overview of vitamin E. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. oktober 2020).
  17. RELIS database 2020; spm.nr. 12959, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no).
  18. Drugs.com. Methylcobalamin. https://www.drugs.com/ (Sist oppdatert: 2. november 2020).
  19. RELIS database 2019; spm.nr. 13421, RELIS Vest. (www.relis.no).
  20. Nasjonalt råd for ernæring. Vitamin D i Norge: behov for tiltak for å sikre god vitamin D-status? https://www.helsedirektoratet.no/ (Utgitt: november 2018).
  21. Norsk elektronisk legehåndbok. Vitamin D-mangel. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 12. mars 2021).
  22. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L23.1.1.2 Vitamin D og analoger. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 3. oktober 2017).