Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tinnitus og døvhet ved bruk av amlodipin og kandesartan



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: En pasient fikk tinnitus og deretter døvhet på det ene øret 10 dager etter oppstart av amlodipin, samt doseøkning av kandesartan. Pasienten opplevde også sterk svimmelhet og oppkast. Vurdert for Ménières sykdom, krystallsyke og blodpropp uten funn. Det vurderes nå labyrintitt. Kan legemidlene ha bidratt til døvhet, og kan dette forventes å være reversibelt ved seponering? Pasienten bruker også flere naturmidler, deriblant et produkt med innhold av gurkemeie.

Sammanfattning: Ototoksiske effekter ved bruk av amlodipin og kandesartan er i liten grad beskrevet. Tinnitus er rapportert ved bruk av amlodipin og andre kalsiumkanalblokkere, men dokumentasjonen er for begrenset til å kunne forutsi forløp og eventuell reversibilitet ved seponering. Noen få kasuistikker beskriver reversering av symptomer fra øret innen en måned etter seponering av kalsiumkanalblokkere. Ototoksisitet er ikke en kjent bivirkning av kandesartan.

Bruk av naturmidler der effekt og bivirkninger i liten grad er dokumentert frarådes på generelt grunnlag hos pasienter med alvorlig sykdom som bruker potensielt interagerende legemidler.

Svar: Amlodipin Tinnitus er angitt som en mindre vanlig (=1/1000 til <1/100) bivirkning av amlodipin i preparatomtalen. Døvhet, labyrintitt eller andre ototoksiske effekter er ikke omtalt verken i preparatomtalen eller i andre utvalgte oppslagsverk over legemiddelbivirkninger (1-3).

Micromedex angir at kalsiumkanalblokkere har vært mistenkt som årsak til tinnitus både i monoterapi og i kombinasjon med andre legemidler. Amlodipin nevnes imidlertid ikke spesifikt (2). Det henvises til en eldre publikasjon som beskriver 8 pasienter som utviklet tinnitus under behandling med terapeutiske doser kalsiumkanalblokkere (nifedipin, verapamil, nikardipin, nitredipin, diltiazem og cinnarizin). Fem av pasientene brukte kalsiumkanalblokker i monoterapi, mens de tre siste brukte andre potensielt ototoksiske legemidler i tillegg. Hos de fem pasientene som ble behandlet i monoterapi oppstod tinnitus innen 1 dag etter behandlingsstart. Fire av disse ble helt symptomfrie 1-3 dager etter seponering, og den siste 26 dager etter seponering (4).

Vi har ved søk i PubMed og Embase ikke funnet ytterligere publikasjoner som nærmere beskriver ototoksiske effekter ved bruk av amlodipin eller andre kalsiumkanalblokkere.

Mekanisme
Mekanismen bak eventuelle ototoksiske effekter av kalsiumkanalblokkere er ikke kjent. Det kan nevnes at L-type-kalsiumkanaler har betydning for funksjonen til sensoriske celler i det indre øret, og kan også være involvert i apoptotiske prosesser knyttet til hørselstap. Kalsiumkanalblokkere har videre vært forsøkt i behandlingen av enkelte otologiske sykdommer som perifer vestibulær vertigo, tinnitus og Ménières sykdom (5, 6).

Kandesartan
Ototoksiske effekter er ikke angitt som bivirkninger av kandesartan i preparatomtalen eller i oppslagsverk som Lexicomp og Micromedex (2, 3). Vi har ved søk i PubMed og Embase heller ikke funnet publikasjoner som beskriver ototoksisitet ved bruk av kandesartan eller andre angiotensin-II-antagonister.

Naturmidler
RELIS har flere ganger tidligere omtalt bruk naturbaserte produkter i kombinasjon med legemidler. En tidligere utredning angir følgende: «Naturmidler, kosttilskudd og lignende produkter er ikke underlagt de samme kravene til dokumentasjon av sikkerhet, kvalitet eller standardisering som gjelder for legemidler. Det er dermed generelt begrenset dokumentasjon på effekt, bivirkninger og potensialet for interaksjoner med legemidler for slike produkter. I den grad det foreligger dokumentasjon er denne ofte basert på studier av enkeltdroger eller enkeltbestanddeler av en droge. Virkningen av det sammensatte, bruksferdige produktet er ofte ikke dokumentert.

Ekstrakter eller oppkonsentrerte produkter kan ha større interaksjons- og bivirkningspotensial enn fortynnede produkter. Det finnes også eksempler på at naturmidler har inneholdt andre stoffer, som legemidler eller forurensninger, enn det som er angitt av produsenten. Erfaringsmessig er risikoen for forurensning eller tilsetning av forbudte stoffer størst for kosttilskudd/plantebaserte produkter som påstås å gi økt fysisk eller kognitiv prestasjon, være potensfremmende, smertestillende eller slankende. RELIS anbefaler generelt tilbakeholdenhet ved bruk av naturmidler, spesielt hos pasienter med alvorlig sykdom og/eller pasienter som bruker viktige legemidler/legemidler med smalt terapeutisk vindu» (7). Vi viser for øvrig til en RELIS-artikkel som generelt omtaler risiko ved bruk av plantebaserte produkter (8).

Gurkemeie
Et oppslagsverk over naturmidler angir at gurkemeie og det aktive innholdsstoffet curcumin teoretisk kan øke serumkonsentrasjon av legemidler som metaboliseres via CYP3A4. Dyrestudier har antydet at dette også gjelder amlodipin, som i stor grad metaboliseres av dette enzymet (3, 9). Ifølge preparatomtalen kan samtidig bruk av kraftige eller moderate CYP3A4-hemmere gi en betydelig økt eksponering for amlodipin, og slike farmakokinetiske variasjoner kan være mer uttalte hos eldre (1). Den kliniske betydningen av kombinasjon av gurkemeie og amlodipin er ikke kjent.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Norvasc, B) Atacand. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: A) 15. mars 2021, B) 1. mars 2021).
  2. Micromedex® 2.0 (online). A) Amlodipine, B) Candesartan cilexetil (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: A) 4. november 2021, B) 26. august 2021).
  3. Lexicomp in UpToDate. A) Amlodipine, B) Candesartan: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 17. november 2021).
  4. Narváez M, Figueras A et al. Tinnitus with calcium-channel blockers. Lancet 1994 May 14; 343(8907): 1229-30.
  5. Monzani D, Genovese E et al. Nimodipine in otolaryngology: from past evidence to clinical perspectives. Acta Otorhinolaryngol Ital 2015; 35(3): 135-45.
  6. Naples JG. Calcium-channel blockers as therapeutic agents for acquired sensorineural hearing loss. Med Hypotheses 2017; 104: 121-5.
  7. RELIS database 2020; spm.nr. 6010, RELIS Nord-Norge
  8. Nergård CS, Roland PDH. Hvordan gi råd om bruk av plantebaserte produkter? Nor Farmaceut Tidsskr 2019; 127(8): 31-3.
  9. Natural Medicines. Turmeric. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 14. desember 2020).