Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling av postoperativ paralytisk ileus med erytromycin



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Når anbefales det å stoppe erytromycinbehandling ved paralytisk ileus (for eksempel etter kirurgi)? Får man nedsatt prokinetisk effekt av erytromycin etter 3-4 dagers bruk? Hvor lenge skal det brukes?

Sammanfattning: Hvorvidt erytromycin har plass i terapien av postoperativ paralytisk ileus er omdiskutert. Effekten og evidensgrunnlaget synes per tid å ikke være overbevisende som profylaktisk og/eller standard behandling, men kan forsøkes dersom postoperativ paralytisk ileus varer lenger enn forventet. Vi har funnet publikasjoner som anbefaler at behandlingsvarigheten av peroralt erytromycin bør i så fall begrenses til fire uker for å unngå takyfylaksi. Vi vil generelt anta at behandlingstiden ved postoperativ paralytisk ileus er mye kortere, slik at takyfylaksiproblematikken synes å være mindre relevant.

Hvis oppstart med erytromycin blir besluttet, bør behandlingen kontinueres hvert fall til steady state er oppnådd. Hvorvidt behandlingen skal kontinueres lenger utover dette ved manglende effekt avhenger av pasientens kliniske situasjon, og om det finnes andre alternativer for pasienten. Generelt bør erytromycinbehandlingen begrenses til kortest mulig tid, og seponering av erytromycin etter oppnådd effekt er foreslått når pasienten tolererer enterale måltider i 24 timer, eller det har gått syv dager med behandling.

Forskrivning av erytromycin til behandling av postoperativ paralytisk ileus er ansett som utenfor godkjent indikasjon ( off-label), noe som innebærer at legen som rekvirerer har et ekstra ansvar å vurdere forsvarligheten av behandlingen, samt informere pasienten om at behandlingen ikke er formelt godkjent.

Svar: Kort om ileus Ileus er en tilstand hvor tarminnholdet er forhindret i å passere, enten på grunn av et mekanisk hinder (mekanisk ileus) eller manglende nevromuskulær aktivitet (paralytisk ileus) (1). Paralytisk ileus er alltid sekundært til annen patologi, som for eksempel peritonitt, intraperitoneale infeksjoner, sirkulasjonsforstyrrelse, mekanisk ileus og etter kirurgi (1). I denne utredningen har vi valgt å begrense oss til postoperativ paralytisk ileus.

Postoperativ paralytisk ileus
Det er generelt forventet postoperativt paralytisk ileus i to til fire døgn etter abdominaloperasjon (1, 2), men varigheten kan variere basert på type kirurgi som er gjennomført (3). Ved operasjon i tynntarmen, magen eller tykktarmen er det forventet en periode med postoperativt paralytisk ileus i henholdsvis 0 til 24 timer, 24 til 48 timer og 48 til 72 (3).

Standard behandling
Behandling av en forventet postoperativ paralytisk ileus er ifølge BMJ Best Practice intravenøs hydrering med eventuell behandling med ketorolac (ikke-steroid antiinflammatorisk middel, NSAID) ved smerter, reduksjon av opioid analgetika samt oppfordre pasienten til å tygge tyggegummi (2). Tyggegummi tygget i 10-30 minutter tre til fire ganger daglig har vist å fremskynde tilbakeføring til normal tarmfunksjon etter abdominal kirurgi i enkelte studier (4). UpToDate angir at selv om tyggegummi tilsynelatende kan redusere risikoen for langvarig postoperativ ileus, er det fortsatt uvisst hvilke pasientgrupper og type operasjoner som har mest nytte av slikt tiltak (4).

Erytromycin
Erytromycin er et makrolid, og er både bakteriostatisk og baktericid (5, 6). Erytromycin virker også prokinetisk ved å utøve agonistisk effekt på motilin-reseptorer i glatt muskulatur i den gastriske antrum (nederste del av magesekken) og proksimale tolvfingertarmen (7, 8). Når motilin-reseptorene blir stimulert, induseres muskelkontraksjoner som kan bidra til at innholdet i magesekken tømmes over i tynntarmen, samt peristaltikken i tynntarmen stimuleres (7, 8).

Manglende evidens
Det har tidligere vært antatt at makrolidene er de mest potente legemidlene for ventrikkeltømming (7). Imidlertid har flere nyere studier vist at farmakologisk behandling med erytromycin, enten i forebygging av postoperativ paralytisk ileus eller for å akselerere gastrointestinal motilitet har vært skuffende (8-10).

I en relativ nylig publisert systemisk oversiktsartikkel har en forfattergruppe undersøkt om erytromycin kan ha en gunstig effekt på postoperativ paralytisk ileus (10). Forfatterne inkluderte fem studier, hvor pasienter hadde gjennomgått tarmkirurgi for ulike årsaker. Det var også stor grad av heterogenisitet for inklusjon/eksklusjon samt behandlingsprotokol. De fant at erytromycin ikke gir reduksjon i tid til normal tarmfunksjon, tid til oppnåelse av enteralt diettmål eller redusert tid på sykehus. Forfatterne viser også til at studiene i varierende grad er utsatte for introduksjon av skjevheter ved seleksjon og blinding i henholdsvis 75 % og 50 % av studiene. De konkluderer derfor med at evidensgrunnlaget er såpass sparsomt at generell bruk av erytromycin verken kan anbefales eller frarådes (10). Dette synes også å være i tråd med hva oppslagsverket UpToDate angir. Motilin agonister synes å ha liten rolle i profylaktisk behandling av postoperativ paralytisk ileus, men hos enkelte pasienter med varige symptomer og der standard behandling ikke er tilstrekkelig, representerer erytromycin en behandlingsmulighet (4).

Hva sier litteraturen om dosering og behandlingslengde av erytromycin? I en oversiktsartikkel fra 2019 angir Deane og medforfattere at promotilitetseffekten av erytromycin er doseavhengig (8). Effekten på motilitet er rapportert for doser ned mot 40 mg intravenøst daglig hos kritisk syke pasienter. Selv om lave doser kan brukes, foretrekker de fleste rekvirenter doser på 100-200 mg to til tre ganger daglig ved intravenøs administrasjon (8). Samme forfattergruppe angir at forekomsten av behandlingssvikt er rapportert lavere hos kritisk syke pasienter når erytromycin brukes i kombinasjon med metoklopramid (10 mg intravenøst 3-4 ganger daglig) istedenfor som i monoterapi (8). RELIS har ikke klart å finne at denne anbefalingen er gjengitt i nasjonale og internasjonale medisinske oppslagsverk som vi har konferert.

Det medisinske oppslagsverket Lexicomp angir at prokinetiske doser av erytromycin bør være på 2,8 mg/kg ved intravenøs administrasjon, og 3-10 mg/kg opptil fire ganger daglig ved peroral administrasjon. Maksimum dose per dosering er 250 mg for begge administrasjonsformer (6).

I en artikkel fra Tidsskriftet for den norske legeforeningen fra 2016 diskuteres behandling av gastroparese (11). Her er det angitt at erytromycin, som alternativ til metoklopramid og domperidon, har god effekt på ventrikkeltømmingen. Bruken begrenses av gastrointestinale bivirkninger, avtakende effekt ved langtidsbruk og induksjon av antibiotikaresistens. Om det skal brukes, foreslås 100-250 mg erytromycin tre ganger daglig peroralt administrert som flytende formulering i fire uker (6, 11, 12). Når erytromycin er administrert peroralt har det vist mulig forbedret ventrikkeltømming og symptomer for noen uker. Lengre behandlingsperioder enn fire uker er omtalt med økt toleranse (takyfylaksi) på grunn av nedregulering av motilin-reseptorer, og den kliniske responsen antas avtakende (12). Vi kan ikke se at den samme risikoen for takyfylaksi er omtalt for intravenøst erytromycin (6, 12), men RELIS vil anta at risikoen som foreligger ved peroral administrasjon vil også være tilstede ved intravenøs administrasjon. Her er det uansett snakk om lengre tids behandling enn hva vi oppfatter som det normale ved behandling av paralytisk ileus etter kirurgi.

Når stoppes erytromycinbehandlingen?
Enhver dose av et legemiddel utøver sin gjennomsnittlige maksimale effekt først når steady state er oppnådd. I de fleste kliniske situasjoner må man vente tre til fem halveringstider for å oppnå en steady state (13). Halveringstiden for erytromycin er normalt mellom én og tre timer (14). Det kan dermed forventes at effekten inntrer kortest etter 3-5 timer, men 9-15 timer er også mulig. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan dette økes til 35 timer (14c). Behandlingen med erytromycin bør kontinueres hvert fall til steady state er oppnådd (15). Hvorvidt behandlingen skal kontinueres lenger utover dette ved manglende effekt avhenger av pasientens kliniske situasjon, og om det finnes andre alternativer for pasienten.

Med bakgrunn i den avtakende effekten av erytromycin etter fire uker, samt risikoen for antibiotikaresistens, burde behandling med erytromycin begrenses til kortest mulig. Deane og medforfattere anbefaler at det er rimelig å seponere erytromycin med en gang pasienten tolererer enterale måltider i 24 timer, og prøve å begrense den totale behandlingsvarigheten til syv dager hos kritisk syke pasienter (8). RELIS har ikke funnet lignende anbefalinger for pasienter med postoperativ paralytisk ileus, men vi har sett at de nyeste studiene på erytromycin mot forlenget postoperativ paralytisk ileus har forholdt seg til en total behandlingstid på mellom fem og syv dager (16, 17).

Forsiktighetshensyn Det kan være verdt å bemerke seg at erytromycin er både et substrat for og en kraftig hemmer av CYP3A4, i tillegg til substrat for CYP2B6 og P-glykoprotein/ABCB1, noe som kan medføre interaksjonsproblematikk (6, 18). Bruk av erytromycin kan også forlenge QT-intervallet og utløse hjertearytmier (8, 11). Hos kritisk syke pasienter som overvåkes kontinuerlig, anbefales bruk av lave doser (100–250 mg) infusjon over en lengre periode på minimum 20 minutter for å redusere risikoen for uønskede hendelser (8).

Off label
Ileus er ifølge de norske preparatomtalene ikke en godkjent indikasjon for erytromycin (14). Slik forskrivning er derfor ansett som off label.

Referenser:
  1. Legevakthåndboken. Ileus. https://lvh.no/ (Søk: 18. november 2021).
  2. Ileus. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/(Sist oppdatert: 1. mars 2019).
  3. Kalff JC, Wehner S et al. Postoperative ileus. Version 30.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. juni 2021).
  4. Kalff JC, Wehner S et al. Measures to prevent prolonged postoperative ileus. Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. oktober 2020).
  5. Store medisinske leksikon. Makrolider. https://sml.snl.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2021).
  6. Lexicomp in UpToDate. Erythromycin (systemic): drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. november 2021).
  7. Brenne I. Behandling av gastroparese. Utposten 2012; 7(1): 46-7.
  8. Deane AM, Chapman MJ et al. Pathophysiology and treatment of gastrointestinal motility disorders in the acutely ill. Nutr Clin Pract 2019; 34(1): 23-36.
  9. Traut U, Brüger L et al. Systemic prokinetic pharmacologic treatment for postoperative adynamic ileus following abdominal surgery in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1): CD004930.
  10. Bugaev N, Bhattacharya B et al. Promotility agents for the treatment of ileus in adult surgical patients: A practice management guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. J Trauma Acute Care Surg 2019; 87(4): 922-34.
  11. Sangnes DA, Søfteland E et al. Gastroparese – årsaker, diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 822-6.
  12. Camilleri M, Parkman HP et al. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 18–38.
  13. Spigset O, Slørdal L. Grunnleggende farmakokinetikk – likevekt. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 1344-5.
  14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Abboticin (Sist oppdatert: 1. juli 2021), b) Ery-Max (Sist oppdatert: 1. oktober 2020), c) Erythromycin Panpharma (Sist oppdatert: 15. mars 2018). https://www.legemiddelsok.no/.
  15. Korolkiewicz RP, Kuziemski K. Use of erythromycin in prevention or treatment of postoperative ileus. Urology 2008; 72(1): 231.
  16. Smith AJ, Nissan A et al. Prokinetic effect of erythromycin after colorectal surgery: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Dis Colon Rectum 2000; 43(3): 333-7.
  17. Lightfoot AJ, Eno M et al. Treatment of postoperative ileus after bowel surgery with low-dose intravenous erythromycin. Urology 2007; 69(4): 611-5.
  18. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. https://drug-interactions.medicine.iu.edu/ (Søk: 15. oktober 2021).