Frågedatum: 01.12.2021

RELIS database ; id.nr. 6827, RELIS Nord-Norge

Metformin for å motvirke metabolske effekter av antipsykotika

Fråga: Henvendelse fra lege: En ung pasient er satt på Metformin 500 mg x 2 av annen behandler for å "motvirke" økt matlyst av Zyprexa (olanzapin) 5 mg. Vedkommende har rusproblematikk, tidvis selvskading, samt uregelmessig livsførsel sammenfallende med rusperioder. Hyppige epileptiske anfall. Pasienten bruker i tillegg lamotrigin 500 mg per døgn, Quetiapin 100 mg per døgn, cetirizin 10 mg per døgn, mirtazapin 15 mg per døgn, klorprotiksen 25 mg per døgn og diazepam 10 mg. Pasienten har ikke kjent diabetes eller nedsatt glukosetoleranse. Normalt blodtrykk, men KMI antatt i størrelsesorden 30-35. Normal nyrefunksjon med GFR >90 - kreatinin rundt 90. Vil metformin redusere økt appetitt indusert av olanzapin? Metformin er av undertegnede kjent for være vektnøytral/liten vektreduksjon og kan gi GI-bivirkninger og økt risiko for laktacidose. Er det rasjonelt å bruke metformin forebyggende hos denne pasienten å forhindre fremtidig mulig diabetes?

Sammanfattning: Flere kilder angir at tillegg av metformin er blant de best dokumenterte tiltakene for å motvirke metabolske bivirkninger av andregenerasjons antipsykotika, og at effekten er best ved tidlig oppstart. Mekanismen bak metformins gunstige effekt hos disse pasientene er trolig sammensatt og ikke fullt ut avklart, men redusert appetitt er mest sannsynlig involvert. Det synes dermed i utgangpunktet å være rasjonelt å forsøke metformin hos aktuell pasient, men dette forutsetter at pasienten ikke har et uttalt alkoholproblem.

Svar: RELIS skrev i 2018 en utredning om bruk av metformin for å forebygge eller redusere metabolske bivirkninger av antipsykotika. Vi viste til at flere legemidler har vært utprøvd på denne indikasjonen, men at dokumentasjon er størst og best for metformin. Konklusjonen i denne tidligere utredningen var at tillegg av metformin er vist å til en viss grad kunne motvirke slike metabolske bivirkninger, med størst effekt ved tidlig oppstart etter at antipsykotikumet er initiert. Den tidligere utredningen vedlegges (1). Vi har foretatt oppdaterte litteratursøk og funnet flere nyere publikasjoner om temaet, inkludert flere oversiktsartikler. De mest sentrale av disse gjennomgås kort nedenfor.<br><br>En systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse fra 2021 har sammenfattet dokumentasjon på farmakologiske intervensjoner mot antipsykotikaindusert dyslipidemi, og inkluderte 48 randomiserte kontrollerte studier som undersøkte 29 ulike farmalogiske intervensjoner hos totalt 3128 pasienter. Metformin var en av intervensjonene som kom gunstig ut. Metformin var undersøkt i seks studier med til sammen 565 pasienter, og var assosiert med signifikant reduksjon i triglycerider og totalkolesterol, og var mer effektiv enn godkjente lipidsenkende legemidler. Av andre intervensjoner som forfatterne fremhever som potensielt nyttige var bytte av antipsykotika (for eksempel til aripiprazol) eller tillegg av aripiprazol (2). <br><br>En metaanlayse fra 2020 som spesifikt analyserte på effekten av metformin mot antipsykotikaindusert dyslipidemi inkluderte 12 studier med totalt 1215 pasienter med schizofreni, hvorav 592 fikk metformin og 623 fikk placebo. Tillegg av metformin var signifikant bedre enn placebo til å senke totalkolesterol, triglycerider og øke HDL. Metformin var i tillegg assosiert med reduksjon i kroppsvekt, BMI, HbA1c, fastende insulin og test for insulinresistens (HOMA-IR), men ikke med hensyn til midjemål, fastende glukosenivå eller blodtrykk. Behandling med metformin var generelt godt tolerert. Forfatterne konkluderer med at tillegg av metformin kan være nyttig for å bedre totalkolesterol og triglycerider, men det var ikke effektivt for å senke LDL i denne pasientgruppen (3).<br><br>En annen oversiktsartikkel og metaanalyse også fra 2021 har sammenfattet dokumentasjon på farmakologiske intervensjoner mot metabolske bivirkninger av andregenerasjons antipsykotika, og inkluderte 61 randomiserte kontrollerte studier med til sammen 3467 pasienter. Metformin var signifikant bedre enn placebo i å redusere kroppsvekt og BMI, fastende blodsukker og fastende insulinnivå. Nivå av fastende totalkolesterol var redusert, mens i denne analysen var nivå av fastende triglycerider ikke statistisk forskjellig fra placebo. Metformin var generelt godt tolerert, og forfatterne angir at metformin bør være et av førstelinjevalgene for å motvirke antipsykotikaindusert vektøkning (4).<br><br>Ytterligere en oversiktsartikkel fra 2020 undersøkte dokumentasjon for farmakologisk behandling av glukose dysregulering hos pasienter under behandling med andregenerasjons antipsykotika. Forfatterne angir at tilgjengelig dokumentasjon tilsier at metformin bør være et førstevalg i behandling av antipsykotikaindusert diabetes, samt at metformin også er nyttig i behandling av prediabetes. De viser blant annet til en tidligere metaanalyse hos pasienter med schizofreni uten påvist type 2 diabetes hvor tillegg av metformin eller bytte fra olanzapin til aripiprazol eller kvetiapin var de best dokumenterte intervensjonene som ga reduksjon i glukosenivå og bedret insulinresistens. De viser også til at metformin er det best undersøkte legemidlet mot antipsykotikaindusert vektøkning, med påvist lett til moderat vektreduserende effekt, og at effekten synes å være størst ved tidlig intervensjon. The American Diabetes Association støtter bruk av metformin hos pasienter med prediabetes, spesielt ved BMI >35 mg/m2, alder<60 år og kvinner med historikk på svangerskapsdiabetes. Forfatterne oppsummerer at man fortrinnsvis bør bruke et antipsykotikum med mest mulig gunstig metabolsk profil. Ved oppstart på antipsykotikum bør pasienten få livsstilsråd og veiledning. Dersom prediabetes eller diabetes utvikles bør man vurdere bytte til antipsykotikum med mindre risiko for metabolske bivirkninger, dersom dette forventes å gi fortsatt god kontroll av den psykiske sykdommen. Sammen med livsstilsintervensjon bør metformin tilbys så tidlig som mulig hos pasienter med diabetes, både for bedret glukoseregulering men også for vektkontroll. Metformin kan også vurderes ved prediabetes, spesielt hos pasienter som også er overvektige eller har historikk på svangerskapsdiabetes (5).<br><br>Flere forfattere viser til at metformin er den farmakologiske behandlingen som det foreligger mest dokumentasjon for når det gjelder å motvirke antipsykotikaindusert vektøkning, men slik behandling er underutnyttet da det i liten grad foreligger klare anbefalinger/retningslinjer om slik bruk (4-6). En britisk forfattergruppe angir følgende:<br><br><i>In our opinion, based on the evidence available, use of metformin should be explicitly considered as part of an early, first-line intervention strategy to proactively manage AIWG (antipsychotic-induced weight gain). .... Co-prescription of metformin to a much wider range of patient prescribed olanzapine, and indeed many other antipsychotics, should be considered as a proactive early intervention to effectively manage AIWG.</i> (6). Den samme forfattergruppen har nylig også publisert en evidensbasert retningslinje for bruk av metformin mot antipsykotikaindusert vektøkning hos voksne med psykose (7). Her angir de følgende punkter: <br><br><I>Når bør metformin brukes?</i><UL><br><LI>Metformin mot antipsykotikaindusert vektøkning kan enten brukes som en tidlig intervensjonsstrategi eller i behandling av etablert vektøkning. Forfatterne anbefaler fortrinnsvis det første. Tidlig intervensjon anses i denne sammenheng å være ved vektøkning på mer enn 7 % innen 1 måned etter oppstart med antipsykotikum.</LI><br><LI>Ikke-farmakologisk behandling (kognitiv atferdsterapi, kostholdsveiledning og treningsprogram) bør tilbys før tillegg av metformin, forutsatt at dette anses å være egnet hos aktuell pasient.</LI> <br><LI>Dersom ikke-farmakologisk behandling er uegnet anbefales metformin som førstelinjebehandling.</LI><br><LI>Dersom ikke-farmakologisk behandling ikke er effektiv bør også metformin tilbys. Forfatterne påpeker at effekten av metformin er best ved tidlig oppstart, og at dette bør tas med i vurderingen om hvor lenge man først bør prøve kun ikke-farmakologisk behandling.</LI><br><LI>Metformin anbefales også for å redusere vektøkning som allerede har oppstått ved bruk av antipsykotika (7).</LI></UL><br><br><i>Monitorering, dosering og behandlingsmål</i><UL><br><LI>Dersom metformin startes bør nyrefunksjonen måles før oppstart. Ved eGFR<60 ml/min bør dosen reduseres. Metformin er kontraindisert ved eGFR<30 ml/min.</LI> <br><LI>Anbefalt startdose er 500 mg x 2 tatt med måltid. Dosen økes med 500 mg hver 1.-2.uke. Foreslått måldose er 2000 mg/dag, men må vurderes ut fra effekt og toleranse. </LI><br><LI>Når metformin brukes som tidlig intervensjonsstrategi kan platå for vektøkning være et behandlingsmål. Ved bruk i behandling av etablert vektøkning kan et mål være reduksjon på minst 5 % av utgangsvekten i løpet av 6 måneder. Behandlingsmål bør individualiseres og avklares med pasienten på forhånd.</LI> <br><LI>Under behandlingen bør nyrefunksjonen monitoreres årlig - hyppigere (hver 3.-6. måned) hos pasienter med økt risiko.</LI><br><LI>Nivå av vitamin B12 bør monitoreres, spesielt ved tegn til megaloblastisk anemi.</LI> <br><LI>Pasientens compliance og toleranse for behandlingen bør også monitoreres.</LI> <br><LI>Eventuelle gastrointestinale bivirkninger kan håndteres med dosereduksjon eller saktere doseopptitrering.</LI><br><LI>Estimert insidens av laktacidose hos metforminbrukere er 4,3 per 100 000 pasientår. Justering av dose ved nedsatt nyrefunksjon reduserer risikoen. Metformin bør også unngås hos visse pasientgrupper, inkludert pasienter med historikk på alkoholmisbruk og pasienter som bruker interagerende legemidler (se nærmere diskusjon av dette i eget avsnitt under).</LI><br><LI>Hvis behandlingsmålet er oppnådd etter 6 måneder anbefales kontinuering av behandlingen, med da det ikke foreligger dokumentasjon for vedlikeholdsbehandling må dette vurderes på individuell basis.</LI><br><LI>Dersom behandlingsmålet ikke er oppnådd etter 6 måneder bør man om mulig øke dosen til 2000 mg/dag. Dersom effekt uteblir til tross for optimalisert dose bør metformin seponeres. Det samme gjelder dersom pasienten i liten grad har god etterlevelse (compliance) med behandlingen (7).</LI></UL> <br><br><b>Mekanisme</b><br>Mekanismen bak metformins effekt for å motvirke metabolske bivirkninger av andregenerasjons antipsykotika er trolig sammensatt og fortsatt ikke fullt ut avklart, men redusert appetitt og kaloriinntak antas å være involvert (4-6). Metformin reduserer hepatisk glukoneogenese, bedrer insulinsensitiviteten i lever og muskler og reduserer tarmopptaket av glukose. Mindre insulinresistens er blant annet assosiert med redusert appetitt. Det er også vist at metformin påvirker tarmfloraen, noe som kan motvirke antipsykotikainduserte endringer i tarmen. Metformin passerer også blod-hjerne-barrieren og påvirker flere neurotransmittorer, og fører til endringer som ikke bare påvirker matinntaket men også fettoksidasjon og fettlagring (3-5, 8).<br><br><b>Potensielle interaksjoner med metformin hos aktuell pasient</b><br>Vi har foretatt interaksjonssøk mellom metformin og de legemidlene det oppgis at denne pasienten bruker, og de aller fleste interaksjonsdatabasene gir ingen advarsler om potensielle interaksjoner med metformin (9-11). Den norske preparatomtalen for Lamictal (lamotrigin) (12) og èn interaksjonsdatabase (13) angir imidlertid at lamotrigin muligens kan øke serumkonsentrasjonen av metformin. Dette er basert på at lamotrigin kan hemme et transportprotein (OCT2) i nyrene, og således potensielt redusere utskillelsen av substrater for dette transportproteinet, slik som metformin. Den kliniske betydningen av dette er uavklart, og det foreligger ikke kliniske studier som spesifikt har undersøkt interaksjoner mellom lamotrigin og metformin. Preparatomtalen for lamotrigin anbefaler å utvise forsiktighet ved samtidig bruk av disse legemidlene, som vel i praksis vil innebære å være observant for eventuelle tegn på metforminbivirkninger/-toksisitet (12, 13).<br><br>Ellers er det nevnt i spørsmålet at pasienten har et rusproblem, uten at det er spesifisert hvilke rusmidler som brukes. Som nevnt tidligere er alkoholmisbruk en risikofaktor for metforminindusert laktacidose, og ifølge norsk preparatomtale er metformin kontraindisert ved leverinsuffisiens, akutt alkoholforgiftning eller alkoholisme (12).

1. RELIS database 2018; spm.nr. 5170, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Kanagasundaram P, Lee J et al. Pharmacological interventions to treat antipsychotic-induced dyslipidemia in schizophrenia patients: a systematic review and meta analysis. Front Psychiatry 2021; 12: 642403.
3. Jiang WL, Cai DB et al. Adjunctive metformin for antipsychotic-induced dyslipidemia: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Transl Psychiatry 2020; 10(1): 117.
4. Wang Y, Wang D et al. Efficacy and tolerability of pharmacological interventions on metabolic disturbance induced by atypical antipsychotics in adults: A systematic review and network meta-analysis. J Psychopharmacol 2021; 35(9): 1111-9.
5. Cernea S, Dima L et al. Pharmacological management of glucose dysregulation in patients treated with second-generation antipsychotics. Drugs 2020; 80(17): 1763-81.
6. Fitzgerald I, O'Dwyer S et al. Worth the weight? Olanzapine prescribing in schizophrenia. A review of weight gain and other cardiometabolic side effects of olanzapine. Front Psychiatry 2021; 12: 730769.
7. Fitzgerald I, O'Connell J et al. Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evid Based Ment Health 29. september 2021: ebmental-2021-300291.
8. Wang X, Huang H et al. Metformin acts on the gut-brain axis to ameliorate antipsychotic-induced metabolic dysfunction. Biosci Trends 2021; 15(5): 321-9.
9. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 29. november 2021).
10. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 29. november 2021).
11. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 29. november 2021).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Lamictal (Sist oppdatert: 23. august 2021), b) Glucophage (Sist oppdatert: 20. mai 2021). https://www.legemiddelsok.no/
13. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. november 2021).