Frågedatum: 2021-12-16

RELIS database 2021; id.nr. 6845, RELIS Nord-Norge

Bupropion/naltrekson og økning i nivå av leverenzymer

Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en pasient med BMI over 50. Opplever god effekt av Mysimba (bupropion/naltrekson) og vil gjerne fortsette med den. Lever-/galleprøver ble kontrollert under opptrappingen (ca. uke 2 med dosering 1 tablett morgen og 1 tablett kveld), og viste ALAT 63 U/L (økt fra 38 U/L før oppstart) og ASAT 62 U/L (37 U/L før oppstart). Normal ALP og GT. Pasienten fortsatte opptrappingen til 2 tabletter morgen og kveld, og ny kontroll av lever-/galleprøver viste ALAT 163 U/L, ASAT 108 U/L, ALP 107 U/L og GT 82 U/L. Kan man tillate stigning av lever-/galleprøver, i så fall hvor mye? Eller bør Mysimba seponeres? Pasienten skal uansett ta en pause for å se at prøvene normaliseres for å bekrefte at Mysimba er årsaken.

Sammanfattning: I det aktuelle tilfellet har økning i nivå av leverenzymer oppstått kort tid etter oppstart med et nytt legemiddel, og verdiene har også steget ytterligere ved doseøkning. Økningen er av en slik størrelsesorden at tiltenkt seponering for å se om verdiene normaliseres er absolutt fornuftig. Leverenzymstigningen i det aktuelle tilfellet er etter vår vurdering såpass betydelig at det bør ligge tungtveiende årsaker til grunn dersom re-oppstart vurderes. Ved eventuell re-oppstart vil vi anbefale tett samarbeid med gastroenterolog/hepatolog i videre oppfølging.

Svar: Mysimba Mysimba er et kombinasjonspreparat som inneholder 8 mg naltreksonhydroklorid og 90 mg bupropionhydroklorid, tilsvarende henholdsvis 7,2 mg og 78 mg naltrekson og bupropion. Preparatet er indisert til vektreduksjon hos voksne pasienter med fedme, eller ved overvekt med tillegg av én eller flere vektrelaterte risikofaktorer. Vanlig vedlikeholdsdosering etter 4 ukers opptrapping er 2 tabletter morgen og kveld, altså en døgndose på totalt 29 mg naltrekson og 312 mg bupropion (1).

Hepatiske bivirkninger av bupropion/naltrekson
Økning i levertransaminaser som ALAT og ASAT er angitt som en mindre vanlig (>1/1000 til <1/100) bivirkning i preparatomtalen til bupropion/naltrekson som kombinasjonspreparat. Videre er legemiddelindusert leverskade (DILI) angitt som sjelden bivirkning (>1/10 000 til <1/1000) og hepatitt som bivirkning uten kjent frekvens. I kliniske studier med bupropion/naltrekson skal tilfeller av DILI ha oppstått ved bruk av naltrekson i dosering på 16-48 mg daglig, altså høyere maksdose naltrekson enn det som en anbefalt for kombinasjonspreparatet. Det fremkommer for øvrig ikke hvorfor kun naltrekson er fremhevet i denne sammenhengen. Det spesifiseres ikke nærmere i preparatomtalen hvordan økning i nivå av leverenzymer bør følges opp, eller om økning innenfor et gitt nivå eventuelt kan aksepteres. Seponering anbefales ved mistenkt DILI (1).

Oppslagsverket LiverTox angir (i motsetning til preparatomtalen) at kombinasjonspreparat med bupropion og naltrekson ikke har vært koblet til økning i nivå av leverenzymer eller klinisk leverskade, men at det har vært observert akutt leverskade og økning i transaminaser ved bruk av henholdsvis bupropion og naltrekson i monoterapi. Dokumentasjon for bruk av kombinasjonspreparatet er imidlertid begrenset sammenliknet med bruken av virkestoffene hver for seg ved andre indikasjoner, og det er rimelig å anta at det er minst like stor risiko for leverpåvirkning ved bruk av bupropion og naltrekson i kombinasjon som ved bruk av de enkelte virkestoffene alene. Det gis ikke råd i LiverTox om videre behandling ved økning i levertransaminaser under bruk av verken kombinasjonspreparatet eller naltrekson og bupropion i monoterapi (2).

Under følger et sammendrag av generell dokumentasjon på levertoksisitet ved bruk av henholdsvis naltrekson og bupropion.

Naltrekson
Behandling med naltrekson har tradisjonelt vært brukt hos pasienter med opioid- og/eller alkoholmisbruk, altså en pasientgruppe som generelt har forhøyet risiko for leversykdom. Vanlig anbefalt dose ved slike tilstander er 50 mg daglig. I følge LiverTox er varierende grad av leverenzymøkning observert ved bruk av naltrekson, og verdier >3 x øvre referanseområde oppstår hos rundt 1 % av pasientene. Flere studier har imidlertid vist at stigning i ALAT-nivå tilsvarer det som er observert med placebo. Økning i levertransaminasenivå angis videre å være mild og selvbegrensende, og har gått tilbake også i tilfeller der naltrekson ikke har blitt seponert. Kasusrapporter som beskriver tilfeller med leverskade ved bruk av naltrekson gjelder for det meste pasienter med underliggende hepatisk sykdom. Det kliniske bildet ved leverpåvirkning under bruk av naltrekson er forøvrig ikke entydig, og en sikker årsakssammenheng er ikke fastslått (2).

Bupropion
Bupropion er i monoterapi (dosering på 150-300 mg daglig) indisert til behandling av depresjon samt som tilleggsbehandling ved røykeavvenning. Økning i nivå av leverenzymer er rapportert hos under 1 % av pasientene, og er vanligvis beskjeden og uten behov for dosejustering eller seponering. Sjeldne tilfeller med kronisk hepatitt eller akutt leverskade med betydelig leverenzymstigning med eller uten gulsott er imidlertid rapportert. Akutt leverskade har oppstått innen 1-3 måneder, og det har vært et variabelt mønster med hensyn til om skaden har vært hepatocellulær eller kolestatisk betinget. Leverskade ved bruk av bupropion angis å generelt være selvbegrensende, men fatale tilfeller er også rapportert (2).

Som eksempel fremhever vi en kasusistikk som beskriver et tilfelle der en 55 år gammel mann døde som følge av leverskade 6 måneder etter oppstart av bupropion for røykeavvenning. Det kliniske bildet var forenelig med gulsott, med symptomer i form av kvalme og fatigue, og laboratoriefunn som viste blant annet ALAT, ASAT og ALP på henholdsvis 1459, 1466 og 219 U/L, samt total bilirubin på 5,3 mg/dl. Evaluering av laboratoriefunn tilsa både hepatocellulær og kolestastisk påvirkning, og leverbiopsi tydet på alvorlig hepatotoksisk skade med autoimmune trekk som følge av legemiddelbruk. Prøver på autoimmune markører var også positive. Fire måneder tidligere hadde leverprøvene vært normale. Pasienten døde av sepsis som følge av akutt leversvikt (3).

Generelt om DILI
Legemidler som er assosiert med DILI kan være direkte hepatotoksiske og gi doseavhengig skade, eller gi uforutsigbare idiosynkratiske reaksjoner. Sistnevnte kan være immunmediert eller metabolsk. Generelle tegn som tyder på legemiddelindusert levertoksisitet er at eksponering for legemidlet skjedde før leverskaden oppstod (latensperioden kan være svært variabel), at andre årsaker til leverskade utelukkes, at seponering gir bedring, og at raskt og alvorlig tilbakefall oppstår ved gjentatt eksponering (re-eksponering er imidlertid som oftest ikke anbefalt) (4).

DILI utvikles som regel innen 6 måneder etter oppstart av legemidlet, og karakteriseres klinisk som hepatocellulær, kolestatisk eller som blandet type med både hepatocellulær- og kolestatisk skade. I følge UpToDate er DILI med kolestase definert som økning i nivå av ALP >2 x øvre referanseområde og/eller en ALAT/ALP-ratio (R-verdi) <2. Hepatocellulær skade er antydet ved ALAT >3 x øvre referanseområde (R-verdi >5). R-verdier mellom 2 og 5 klassifiseres som blandet type. Ved akutt hepatocellulær skade kan økning i levertransaminaser være betydelig (over 25 ganger øvre normalområde). Ved leverskade med autoimmune trekk kan serologiske markører for autoimmunitet være tilstede (4). UpToDate angir i samsvar med blant annet britiske og amerikanske retningslinjer øvre referanseområder for ALAT (33 U/L for menn og 25 U/L for kvinner) som er lavere enn i norske retningslinjer (70 U/L for menn og 45 U/L for kvinner) (4-7), noe som potensielt har betydning for klinisk vurdering av prøvesvar.

Oppfølging av patologiske leververdier og DILI
I følge UpToDate er primær behandling ved DILI seponering av mistenkt legemiddel, og de fleste pasienter oppnår fullstendig bedring ved seponering eller dosereduksjon. En form for tilvenning kan også utvikles, der skaden går spontant tilbake til tross for at legemidlet ikke seponeres. Betydningen av mild økning i ALAT-nivå er ikke alltid klar, og kan føre til seponering av et nødvendig legemiddel for pasienten (4). Det spesifiseres imidlertid ikke nærmere hva som defineres som mild økning i denne sammenheng, eller i hvilke tilfeller det eventuelt kan være forsvarlig å fortsette behandlingen. Mild økning i nivå av levertransaminaser defineres i en annen kilde som ALAT og ASAT mellom 2 og 5 x øvre referanseområde (6).

Britiske retningslinjer for vurdering av patologiske leverprøver gir ingen konkrete råd for når legemidlet generelt bør seponeres ved økning i leverenzymer. De påpeker at det kan være vanskelig å vurdere legemidlets bidrag til økningen i tillegg til eventuell annen leversykdom. Kliniske vurderinger med bakgrunn i blant annet leverprøver, tidspunkt for legemiddelbruk i forhold til avvikende prøver og klinisk bilde for øvrig må ligge til grunn for vurdering av hva som er hovedårsaken til patologiske leververdier, og følgende behovet for seponering (5).

I følge retningslinjene fra American College of Gastroenterology bør hepatotoksiske legemidler seponeres ved økning i nivå av leverenzymer, også når verdiene er i grenseland (<2 x øvre referanseområde). Det anbefales at man tilstreber å finne andre legemiddelalternativer, samt tett oppfølging med tanke på eventuell progressiv leverskade eller leversvikt (6).

Til sammenlikning er statiner assosiert med mild, asymptomatisk og doseavhengig økning i nivå av levertransaminaser. De fleste kilder anbefaler dosereduksjon eller seponering av statinet ved vedvarende økning i transaminasenivå >3 x øvre referanseverdi, men rådene kan variere i både i norske og internasjonale kilder (8). Eksempelvis anbefaler preparatomtalen til simvastatin at man bør være spesielt oppmerksom ved økning i levertransaminaser, og ved vedvarende økning, spesielt til >3 x øvre referanseområde må simvastatin seponeres (9). Leverpåvirkning ved bruk av statiner er ikke nødvendigvis sammenliknbart med bruk av bupropion/naltrekson, men det er et eksempel på hva man i enkelte andre tilfeller tenker om størrelsesorden på økning i nivå av levertransaminaser ved legemiddelbruk.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mysimba. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. november 2021).
2. National Library of Medicines. LiverTox. A) Naltrexone-Bupropion (Sist oppdatert: 5. juni 2020, B) Naltrexone (Sist oppdatert: 24. mars 2020, C) Bupropion (Sist oppdatert: 11. september 2017). http://livertox.nih.gov.
3. Humayun F, Shehab TM et al. A fatal case of bupropion (Zyban) hepatotoxicity with autoimmune features: Case report. J Med Case Rep 2007; 1: 88.
4. Larson AM. Drug-induced liver injury. Version 32.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. oktober 2021).
5. Newsome PH, Cramb R et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut 2018; 67(1): 6-19.
6. Kwo PY, Cohen SM et al. ACG Clinical guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 2017; 112(1): 18-35.
7. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. ALAT, P. Versjon 2.1. https://www.brukerhandboken.no/ (Publisert: 30. september 2021).
8. Nordmo E, Giverhaug T. Statiner og levertoksisitet. Utposten 2015; 44(7): 46-7.
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zocor. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. september 2021).