Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ulipristal i behandling av premenstruelt syndrom (PMS) eller premenstruell dysforisk lidelse (PMDD)



Fråga: Henvendelse fra lege: Foreligger det gode data på bruk av ulipristal i behandling av premenstruelt syndrom (PMS)?

Sammanfattning: Vi har funnet enkelte publikasjoner som foreslår at progesteronantagonister som ulipristal kan ha gunstig effekt på psykologiske symptomer ved PMS/PMDD hos pasienter med dårlig/ingen respons av SSRI. Det er verdt å bemerke seg at studiene er gjort i små populasjoner og vi har ikke funnet noen generelle retningslinjer som gir råd om slik bruk. EMA har også et varsel om begrenset bruk av ulipristal grunnet mistanke om leverskade. Dette forsiktighetshensynet gjelder ikke for ulipristal administrert som enkeltdose (nødprevensjon) men vil gjelde ved off-label-forskrivning av ulipristal ved PMS/PMDD.

Svar: PMS og PMDD Premenstruelt syndrom (PMS) er forbigående, residiverende, plagsomme fysiske og psykiske symptomer som opptrer i lutealfasen av menstruasjonssyklusen, og symptomene er mindre fremtreden i resten av syklusen. Milde til moderate symptomer på PMS forekommer hos 20-32 % av alle kvinner i reproduktiv alder, mens premenstruell dysforisk lidelse (PMDD) er en mer alvorlig form for PMS og angis med en forekomst hos 1-5 % kvinner (1).

Behandlingsmål av PMS eller PMDD er symptomlindring. Behandlingsalternativer inkluderer livsstilsendringer, psykososiale intervensjoner og medikamentell behandling (1). Ifølge Norsk elektronisk legehåndbok innebærer medikamentell behandling legemidler som undertrykker ovulasjon/manipulerer hormoner (som p-piller med drospirenon), eller symptomatisk behandling (som SSRI) (1-3). Ulipristal er ikke nevnt her.

Kort om ulipristal Ulipristal er en syntetisk progesteronreseptormodulator som hemmer progesteron til å binde seg til progesteronreseptorer i blant annet hjernen. Det er derfor foreslått at ulipristal kan ha en positiv effekt på mentale symptomer som depresjon og irritabilitet som kan oppstå under PMS/PMDD (4-6).

Når administrert før ovulasjon, vil ulipristal forsinke follikelruptur og dermed hemme eller forsinke ovulasjon. Administrering av ulipristal kan også endre endometriet, som igjen hindrer implantasjonen (7, 8).

I Norge er ulipristal markedsført som engangsdose på 30 mg med indikasjon postkoital antikonsepsjon (nødprevensjon) (9a, b), mens daglige doser på 5 mg gis som intermitterende behandling av moderate til alvorlige symptomer på uterusmyomer hos voksne kvinner som ikke har nådd menopausen (9c). Bruk av ulipristal til annen indikasjon enn de overnevnte vil derfor være ansett som off-label.

Ulipristals påvirkninger på patofysiologien til PMS/PMDD Svingninger i konsentrasjonen av hormoner som produseres via ovariene, spesielt progesteron og dens metabolitt allopregnanolon, antas å ligge til grunn for patofysiologien ved PMDD (4, 6). Prekliniske data tyder på at progesteronreseptorer i amygdala, hippocampus, hypothalamus, thalamus og frontal cortex er viktige i reguleringen av følelser (4, 5).

Vi har funnet en multisenter, dobbelblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie der Kalsouni og medforfattere har undersøkt nervene/hjerneregionene involvert i reaktiv aggresjon under den premenstruelle fasen hos kvinner med PMDD (6). Kvinnene ble inndelt i grupper hvor de ble gitt ulipristal 5 mg daglig (n = 15) eller placebo (n = 15) i tre måneder. Daily record of severity of problems (DRSP)-skår før og etter behandling ble undersøkt med spørsmålsskjema. DRSP er et enkelt, validert avkrysningsskjema med 17 vanlige symptomer ved PMS (10). Det kreves ikke et visst antall symptomer for PMS, og hvis kvinnen har fem eller flere symptomer med minst ett av disse er affektive, klassifiserer det for PMDD (10).

Statistisk signifikant lavere total DRSP-skår (mindre aggresjon) ble funnet i ulipristalgruppen (38 ± 16) sammenlignet med placebo (58 ± 20) (6). Forfatterne konkluderer med at behandling med ulipristal reduserer symptomtrykket ved PMDD. Funnene tyder på at progesteron spiller en viktig rolle i PMDD symptomatologi, og antyder en gunstig effekt av progesteronreseptorantagonisme (6). Imidlertid trengs det flere studier for å avklare om dette kan være en generell behandling.

Ulipristal i behandling av PMS/PMDD Ved søk i de internasjonale medisinske databasene Embase og PubMed har vi kun funnet under en titalls publikasjoner som omhandler ulipristalbruk i behandling av PMS/PMDD. Noen av disse er konferansesammendrag (11, 12) og kommentarer (5). Under har vi oppsummert de to nyeste publikasjonene som vi anser som mest relevante i henhold til spørsmålsstillers henvendelse.

I 2017 undersøkte Chen og medforfattere effektiviteten og bivirkninger av ulipristal som forbehandling før kirurgi mot myom i livmor. Mulige fordeler med ulipristal på koeksisterende PMS symptomer ble også kartlagt ved hjelp av spørreskjema (13, vedlagt). Totalt 80 kvinner besvarte spørreskjemaet, hvorav 69 av disse kvinnene ifølge DRSP-skår hadde PMS og 55 av disse kvinnene opplevde en forbedring av sine PMS symptomer som sløvhet, tretthet, følelse av tretthet og mangel på energi under og etter bruk av ulipristal 5 mg daglig. De resterende 15 kvinner opplevde enten forverring eller utilfredsstillende reduksjon av PMS symptomer (13). Resultatene av studien viser at det kan være sammenheng mellom ulipristalbruk og reduksjon av PMS symptomer. Svakheter med studien er at det ikke kan utelukkes eventuelle cofounders som kan påvirke resultatet, blant annet da studien inkluderer en tidlig seleksjon av deltakere grunnet valg av studiedesign. Det kan være at PMS symptomene avtok på grunn av symptomene ved livmor myom ble lindret etter ulpristalbruk, og en svakhet med spørreskjemaet var at deltakere ikke ble spurt om PMS symptomene tilbakevendte etter avsluttet behandling med ulipristal. Studien inkluderer også relativt få pasienter.

Comasco og medforfattere gjennomførte i 2021 en multisenter, dobbelblind, parallell, randomisert, placebokontrollert klinisk studie av kvinner med PMDD som fikk daglig administrert 5 mg ulipristal peroralt eller placebo over en periode på tre måneder (4, vedlagt). Datasamlingen var basert på 41 kvinner i ulipristalgruppen og 39 i placebogruppen (av totalt n = 95, 16 % droppet ut). Ekskluderte deltakere var blant annet kvinner som avbrøt behandling for tidlig (syv i ulipristalgruppen og åtte i placebogruppen). I ulipristalgruppen avbrøt kvinnene behandlingen som regel innen de første 28 dagene grunnet bivirkninger som hodepine, tretthet og kvalme, mens i placebogruppen skyldtes det depressive symptomer og angst. Forfatterne undersøkte endring i DRSP-skår fra baseline. Forbedringen var i gjennomsnitt 43 og 41 % etter ulipristalbehandling ved henholdsvis én og tre måneder, mens for placebo var de samme tallene 27 og 22 % (4). Forandringene i DRSP-skår kom av reduksjon i PMDD symptomer som depresjon, sinne og irritabilitet ved aktiv behandling. Én tredjedel av disse kvinnene oppgav å ha hatt manglende effekt av antidepressiv behandling mot PMDD. Det var videre 20 kvinner med fullstendig remisjon og 14 med delvis remisjon etter tre måneder. I placebogruppen var forholdet henholdsvis 8 og 12. Forskjellen i grad av remisjon mellom de ulike behandlingsgruppene var statistisk signifikant (4), men det er litt uklart for oss hvordan forfatterne har definert fullstendig og delvis remisjon.

Forfatterne angir at resultatene peker på at ulipristal kan forbedre psykiske PMDD symptomer og at det kan være et alternativ for kvinner som har dårlig erfaring med antidepressiv behandling (4). Fordelen med studien er at randomiseringen og blindingen fører til etablering av to likeverdige grupper ved studiens start, og man minimerer risikoen for bias og confoundere som ofte er noen av svakhetene med observasjonsstudier (referer til kilde 13). Samtidig er det en liten pasientpopulasjon og vi vet lite om langtidseffektene av slik behandling.

Er ulipristal mot PMS/PMDD nevnt i veiledere/oppslagsverk? Vi har ikke funnet at ulipristal er nevnt som et behandlingsalternativ i behandling mot PMS/PMDD i norske (1, 10, 14) og internasjonale (3, 7, 8, 15) veiledere/oppslagsverk. Slik forskrivning er også utenfor godkjent indikasjon (off-label), noe som innebærer at legen som rekvirerer slik kombinasjon har et særskilt ansvar å vurdere forsvarligheten av behandlingen, samt informere pasienten om at behandlingen ikke er formelt godkjent.

Forsiktighetshensyn vedrørende ulipristal Vi bemerker at det europeiske legemiddelverket (EMA) anbefaler begrenset bruk av ulipristal mot livmor myom inntil videre, dette er begrunnet med mistanke om ulipristalindusert leverskade (16). I varselet fra EMA anbefales det ikke oppstart med ulipristal hos nye pasienter inntil vurderingen er ferdigstilt (EMA).

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Premenstruelt syndrom (PMS og PMDD). https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 28. jan. 2021).
  2. RELIS database 2021; spm.nr. 14882, RELIS Vest. (www.relis.no).
  3. Casper RF, Yonkers KA. Treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Version 30.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. november 2020).
  4. Comasco E, Kallner HK et al. Ulipristal acetate for treatment of premenstrual dysphoric disorder: A proof-of-concept randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2021; 178(3): 256-65.
  5. Rubinow DR. One small step for PMDD, one large step for affective disorders. Am J Psychiatry 2021; 178(3): 215-7.
  6. Kaltsouni E, Fisher PM et al. Brain reactivity during aggressive response in women with premenstrual dysphoric disorder treated with a selective progesterone receptor modulator. Neuropsychopharmacology 2021; 46(8): 1460-7.
  7. Lexicomp in UpToDate. Ulipristal: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7. januar 2022).
  8. Micromedex® 2.0 (online). Ulipristal acetate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. september 2021).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) EllaOne (Sist oppdatert: 29. september 2019), b) Femke (Sist oppdatert: 26. mai 2020), c) Esmya (15. februar 2021). https://www.legemiddelsok.no/.
  10. Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi (2021). Premenstruell tensjonssyndrom (PMS). https://www.legeforeningen.no/ (Søk: 12. januar 2021).
  11. Chen B, Powell M. The effect of ulipristal acetate/esmya on pre-menstrual syndrome and the efficiencyand side effects in a clinical setting (conference abstract). Gynecol Surg 2014; 11: 200-1.
  12. Powell MC, Chen B. The use of ullipristal acetate/esmya in a clinical setting (conference abstract). J Minim Invasive Gynecol 2014; 21: S199.
  13. Chen BF, Powell MC et al. An observation study of the clinical evaluation of symptom relief and side effects associated with taking ulipristal acetate (esmya) including its effect on pre-menstrual syndrome. J Obstet Gynaecol 2017; 37(5): 645-8.
  14. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T14.2.5 Premenstruell tensjon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 13. september 2016).
  15. Premenstrual syndrome and dysphoric disorder. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/(Sist oppdatert: 1. november 2019).
  16. European Medicines Agency (EMA). Ulipristal acetate for uterine fibroids: EMA recommends restricting use. https://www.ema.europa.eu/en/news/ulipristal-acetate-uterine-fibroids-ema-recommends-restricting-use (Publisert: 13. november 2020).