Frågedatum: 2004-04-27

RELIS database 2004; id.nr. 688, RELIS Nord-Norge

Dokumentasjon på behandling med Antabus®

Fråga: En lege ønsker informasjon om bruk av Antabus® (disulfiram) til implantasjon. Opplysninger som ønskes er navn på preparat, hvordan det kan skaffes, hvorvidt effekten er dokumentert og hvor på kroppen implantatet skal settes. Sekundært ønskes også informasjon om dokumentasjonen på effekten av peroral behandling med Antabus® .

Svar: Implantasjon av disulfiram
RELIS har tidligere utredet spørsmål om effekt av disulfiram til implantasjon (1,2, vedlagt). Det finnes et preparat som heter Disulfiram® implantabletter fra G.Streuli & Co i Sveits, som kan skaffes etter søknad om registreringsfritak. Konklusjonen fra tidligere utredninger er at kirurgisk implantasjon av disulfiram ikke har noen dokumentert effekt ut over placeboeffekten. Det er videre en tendens til at implantasjon av disulfiram gir flere sårkomplikasjoner enn implantasjon av placebo. Preparatet implanteres subkutant på innsiden eller utsiden av lårene eller i magevevet (3).

Peroral behandling
Tidlige studier med disulfiram rapporterte ofte svært gode resultater, men de fleste studiene hadde alvorlige metodologiske svakheter, som manglende kontrollgruppe og blinding (4,5). Den første studien etter moderne standard ble gjennomført 40 år etter at disulfiram kom på markedet. Studien, som varte 12 måneder, inkluderte 605 menn (6). Disse ble delt i tre grupper, hvorav en gruppe fikk 250 mg disulfiram, en gruppe fikk ikke-terapeutisk dose (1 mg) disulfiram og en siste gruppe fikk 50 mg riboflavin. De som mottok disulfiram fikk beskjed om dette, men ikke hvilken dose de fikk. Kontrollgruppen med 1 mg disulfiram ble inkludert for å angi forskjellen mellom farmakologisk effekt og eventuell psykologisk betinget effekt av disulfiram. Kontrollgruppen med riboflavin fikk beskjed om at de ikke fikk disulfiram, og gruppen ble inkludert for å kontrollere for effekten av rådgivning som alle deltagerne fikk. Forfatterne kunne ikke påvise noen forskjell mellom gruppene med hensyn til total avholdenhet eller tid før første inntak av alkohol. Blant eldre menn med lengre tids alkoholmisbruk og med større grad av sosial stabilitet, ble det påvist færre antall drikkedager sammenlignet med studiedeltakerne generelt. Da det ble foretatt mange analyser på det samme datamaterialet kan denne forskjellen imidlertid være tilfeldig. Bare 20% av pasientene var komplient med behandlingen, og det er mulig at større grad av kompliance ville gitt andre resultater.

En randomisert klinisk studie (N= 126) sammenlignet overvåket daglig administrasjon av 200 mg disulfiram med overvåket administrasjon av 100 mg vitamin C. Alle studiedeltakerne fikk også rådgivning. Forfatterne konkluderte med at overvåket administrasjon av disulfiram sammen med rådgivning ga redusert alkoholinntak. En mulig svakhet ved studien er at pasientene som mottok disulfiram fikk beskjed om dette (7). I de fleste kliniske studier vil dobbel-blinding være det ideelle. Studier på disulfiram er imidlertid noe spesielle, da effekten av disulfiram er knyttet til pasientens kunnskap om at inntak av alkohol vil kunne gi ubehagelige symptomer. Forutsatt at pasienten responderer på disulfirams farmakologiske effekt, vil pasienten selv kunne finne ut om han får disulfiram eller placebo etter hvorvidt han får disulfiram-etanol reaksjon ved eventuelt alkoholinntak. Ved manglende reaksjon vil det ikke lenger foreligge en medikamentrelatert sperre for videre alkoholinntak.

Forfatterne av en oversiktsartikkel konkluderer med at det ikke foreligger dokumentasjon på at disulfiram gir større grad av total avholdenhet. Disulfiramadministrasjonen bør være overvåket, og disulfiram inngå som en del av et mer omfattende behandlingsprogram. Forfatterne angir videre at resultat fra flere studier tyder på at spesielle grupper av alkoholikere kan ha bedre effekt av peroral disulfirambehandling enn andre. Dokumentasjonen på hvilke karakteristika som kan identifisere disse pasientene er imidlertid mangelfull (4). Forfattere av senere oversiktsartikler støtter disse konklusjonene (5,8). I en av disse artiklene angir forfatterne at eldre, mer sosialt stabile pasienter, impulsive pasienter og pasienter med høy motivasjon kan ha effekt av disulfiram uten overvåket administrasjon. For pasienter med dårlig kompliance er overvåket administrasjon et bedre alternativ. Forfatterne påpeker selv at dokumentasjonen for disse påstandene er svak (5).

Kombinasjonsbehandling
På det norske markedet finnes det ytterligere to medikamenter mot alkoholavhengighet, acamprosat og naltrekson (9). I motsetning til disulfiram virker disse medikamentene på sentralnervesystemet, og motviker den neurokjemiske basis for alkoholavhengighet (10).
RELIS har funnet studier som har undersøkt effekten av disulfiram ved kombinasjonsbehandling. En studie viste at samtidig behandling med disulfiram og acamprosat har gitt økt antall avholdne dager, sammenlignet med acamprosat alene. En svakhet ved studien er at bare de som ønsket disulfiram i tillegg til acamprosat fikk kombinasjonsbehandlingen. Motivasjonen kan dermed ha vært ulik mellom gruppene (5,10). En annen studie (N= 30) undersøkte effekten av 25 mg naltrekson i kombinasjon med enten disulfiram eller kalsiumkarbamid. Kombinasjonsbehandlingen ga bedre resultater enn når disulfiram eller kalsiumkarbamid ble gitt alene. Studien inkluderte ikke noen kontrollgruppe som bare fikk naltrekson, og sier dermed ikke noe om kombinasjonsbehandlingen var mer effektivt enn naltrekson alene (5). Flere studier på disulfiram ved kombinasjonsbehandling bør utføres før noen konklusjoner kan trekkes om eventuell effekt.

Årsaker til manglende disulfiram-etanol reaksjon
Det foreligger rapporter på at enkelte brukere av disulfiram tolererer etanol. Dette kan skyldes farmakokinetiske forhold. RELIS har tidligere utredet denne problemstillingen (11, vedlagt). Disulfiram er et prodrug og en aktiv metabolitt, S-metyl N,N-dietyltiolkarbamat sulfoksid, er ansvarlig for effekten. Metabolismen er avhengig av CYP2E1, CYP3A4 og CYP2A6. Manglende enzymaktivitet kan skyldes genetiske variasjoner, leversykdom og enkelte legemidler som erytromycin og cimetidin. Langvarig disulfirambehandling kan føre til akkumulering av dietyltiokarbamat, hemming av cytokrom P450 enzymene og dermed dannelsen av aktiv metabolitt (12).

Konklusjon
Disulfiram® implantabletter er tilgjengelig etter søknad om registreringsfritak. Det er dokumentert at det frigis for lite disulfiram fra slike implantater til å kunne gi klinisk effekt. Hvorvidt depotpreparat av disulfiram vil kunne forbedre kompliance og derved behandlingsresultatet vil reelt først kunne undersøkes når depotpreparat som kan avgi terapeutiske doser disulfiram foreligger.

Peroral disulfirambehandling gir ikke økt grad av total avholdenhet. Overvåket administrasjon av disulfiram har sammen med rådgivning ført til nedgang i totalt alkoholinntak. Disulfiram kan muligens gi bedre behandlingsresultat hos enkelte grupper av alkoholikere, men det er usikkert hvordan man kan identifisere disse pasientene.

1. RELIS database 2004; spm.nr. 2232, RELIS Sør. (www.relis.no)
2. RELIS database 2002; spm.nr. 908, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
3. Personlig meddelelse, Anne Skeie, NMD 04.06.2004.
4. Huges JC, Cook CCH. The efficacy of disulfiram: a review of outcome studies. Addiction 1997; 92: 381-95.
5. Fuller RK, Gordis E. For debate. Does disulfiram have a role in alcoholism treatment today? Addiction 2004; 99: 21-24.
6. Fuller RK et al. Disulfiram treatment of alcoholism. A veterans administration cooperative study. JAMA 1986; 256: 1449-55.
7. Chick J et al. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 1992; 161: 84-89.
8. Garbutt et al. Pharmacological treatment of alcohol dependence. A review of the evidence. JAMA 1999; 281: 1318-25.
9. Felleskatalogen 2004: s 70c.
10. Anton RF. Pharmacologic approaches to the management of alcoholism. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 20): 11-17.
11. RELIS database 1998; spm.nr. 295, RELIS Vest. (www.relis.no)
12. Poikolainen K. The disulfiram-ethanol reaction (DER) experience. Addiction 2004; 99: 26.