Frågedatum: 2022-02-10

RELIS database 2022; id.nr. 6905, RELIS Nord-Norge

Terapeutisk bruk av kontrastmidlet Gastrografin (diatrizoinsyre) ved ileus

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Kontrastmidlet Gastrografin (diatrizoinsyre) skal primært brukes for pasienter med ileus og visualisering av tarmpassasjen. Kirurgisk avdeling bruker Gastrografin for løsning av ileus påvist av andre modaliteter for å unngå/utsette operasjon. Radiolog mener dette er i strid med bruksområdet for Gastrografin, og ønsker ikke å bruke legemidlet uten diagnostiske indikasjoner. Kontrastmidlet har god tarmtømmingseffekt, men de ønsker en vurdering på om dette er forsvarlig og eventuelle forsiktighetsregler til denne type bruk.

Sammanfattning: Terapeutisk bruk av Gastrografin ved adheranseileus er beskrevet i internasjonal litteratur, og er tilsynelatende vanlig praksis. Dokumentasjonsgrunnlaget er imidlertid ikke entydig på at Gastrografin har effekt på forløpet ved denne tilstanden, og behandlingen synes ikke å redusere behovet for kirurgisk behandling. Det at behandlingen er utbredt kan likevel tyde på positiv erfaring i fagmiljøene.

Det er ikke sterke holdepunkter for at Gastrografin har effekt ved postoperativ paralytisk ileus, og med bakgrunn i begrenset og til dels motridende dokumentasjonsgrunnlag anbefales slik behandling i utgangspunktet ikke.

Terapeutisk bruk av Gastrografin synes i liten grad å være forbundet med alvorlige bivirkninger. Preparatet skal ikke brukes av pasienter med komplisert tarmobstruksjon som komplett obstruksjon, iskemi, nekrose og perforasjon.

Terapeutisk bruk av Gastrografin ved ileus hos voksne er utenfor godkjent indikasjon. Dette er dermed å anse som off-label bruk, og pålegger forskriver et spesielt ansvar.

Svar: Gastrografin
Gastrografin inneholder natrium- og megluminamidotrizoat, og er et høyosmolært vannløselig røntgenkontrastmiddel til oral- eller rektal bruk. Absorpsjonen av Gastrografin er lav, og legemidlet brukes primært i forbindelse med undersøkelse av gastrointestinaltraktus. Gastrografin er i tillegg godkjent for behandling av ukomplisert mekonium ileus (obstruksjon av tynntarmen av mekonium hos nyfødte). Den lakserende effekten skyldes høy osmolaritet, som trekker væske til tarmen (1). Gastrografin forsterker trolig også kontraktiliteten til glatt muskulatur (2).

Ileus
Ileus deles inn i to hovedformer: mekanisk- og paralytisk ileus. Førstnevnte skyldes intra- eller ekstraluminal mekanisk kompresjon som følge av blant annet adheranser (sammenvoksninger), brokk, inflammasjon eller svulster, hvorav adheranser er hyppigst forekommende. Valg av behandling er avhengig av etiologi, alvorlighetsgrad og lokalisasjon, og øyeblikkelig kirurgisk behandling er indisert ved mistanke om perforasjon, nekrose eller iskemi. Obstruksjon som følge av adheranser (adheranseileus) er en vanlig komplikasjon hos pasienter som har gjennomgått større kirurgiske inngrep i bekken eller abdomen, og går i opptil 80 % av tilfellene tilbake uten behov for kirurgisk behandling. Det kan imidlertid være vanskelig å forutsi hvilke pasienter som er egnet for et ikke-kirurgisk behandlingsforløp (2, 3).

Paralytisk ileus er en funksjonell tarmobstruksjon som oftest oppstår i etterkant av kirurgiske inngrep. Postoperativt er paralytisk ileus en normal fysiologisk respons som i de fleste tilfellene opphører spontant i løpet av få dager. Ved vedvarende symptomer på ileus med obstipasjon og intoleranse for matinntak utover 3-5 dager gis støttebehandling i form av blant annet nasogastrisk dekompresjon, væsketerapi og smertelindring. Kirurgi er ofte indisert dersom utløsende årsak er postoperative komplikasjoner som abdominal abscess eller blødninger (5).

Behandling av ileus med Gastrografin
Verken preparatomtalen til Gastrografin (1) eller oppslagsverk som Micromedex og Lexicomp (6, 7) omtaler terapeutisk bruk av Gastrografin ved tarmobstruksjon hos voksne. Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) angir at vannløselig kontrastmiddel kan ha en terapeutisk effekt ved akutt tarmobstruksjon, men spesifiserer ikke nærmere i hvilke tilfeller dette kan være aktuelt (8). I følge UpToDate er Gastrografin hyppig brukt terapeutisk ved adheranseileus («adhesive small bowel obstruction»), men har ikke noen etablert plass i behandlingen av postoperativ paralytisk ileus (2, 4, 5).

Gastrografin og adheranseileus
Den potensielle terapeutiske nytten av Gastrografin ved adheranseileus er knyttet til de osmotiske egenskapene samt stimulering av tarmperistaltikk, som sammen kan fremskynde oppløsning av obstruksjon. UpToDate foreslår at Gastrografin kan forsøkes som del av et ikke-kirurgisk behandlingsopplegg ved adheranseileus, hvis det ellers ikke foreligger kontraindikasjoner for bruk. Det understrekes imidlertid at effekten trolig kun oppnås hos pasienter som uansett ville ha oppnådd remisjon uten kirurgi. Gastrografin synes altså ikke å redusere behovet for kirurgisk behandling. Brukt diagnostisk kan Gastrografin forutsi hvilke pasienter med adheranseileus som ikke har behov for kirurgisk behandling, og dermed forkorte sykehusopphold ettersom disse identifiseres og utskrives tidligere. Abdominal røntgen bør tas 6-24 timer etter administrasjon av Gastrografin. Hvis Gastrografin når kolon er det et tegn på løsning av adheranseileus uten behov for kirurgi. Hvis kontrastmidlet ikke når kolon etter 24 timer kan dette støtte opp om vurderingen rundt eventuell kirurgisk behandling, men betyr ikke at operasjon er nødvendig i alle tilfeller (2, 4).

Effekten av Gastrografin på tarmobstruksjon, lengde på sykehusopphold og behov for kirurgisk behandling hos pasienter med adheranseileus har vært undersøkt i flere studier med noe motstridende resultater. UpToDate trekker frem to mindre studier som viste positiv effekt av Gastrografin på løsning av adheranseileus (2). Den første av disse er en eldre randomisert studie der 99 pasienter med adheranseileus fikk behandling med enten Gastrografin eller konvensjonelle metoder. Pasientene som fikk Gastrografin fikk i gjennomsnitt raskere avføring enn kontrollgruppen (etter henholdsvis 6,2 og 23,3 timer), og hadde kortere sykehusopphold. Forfattere konkluderer med at Gastrografin er trygg behandling som har en terapeutisk rolle hos denne pasientgruppen (9). Den andre studien er en randomisert dobbelt-blindet studie der 45 pasienter med adheranseileus fikk enten Gastrografin eller placebo. Pasienter som fikk Gastrografin ble i gjennomsnitt tidligere kvitt obstruksjonen sammenliknet med placebo-gruppen (henholdsvis etter 12 og 21 timer). Det konkluderes med at Gastrografin fremskynder løsning av adheranseileus gjennom en spesifikk terapeutisk effekt (10). Det fremkommer ikke klart hvorfor UpToDate har valgt å fremheve de to overnevnte studiene spesifikt når det gjelder effekt av Gastrografin på løsning av tarmobstruksjon, når det som nevnt nedenfor foreligger flere metaanalyser.

I en metaanalyse fra 2019 ble den terapeutiske nytten av vannløselig kontrastmiddel ved adheranseileus undersøkt med hovedfokus på lengde av sykehusopphold, tid til bedring av symptomer, effekt på behovet for kirurgi og dødelighet. Ni randomiserte kontrollerte studier med til sammen 879 pasienter ble inkludert (én av disse var den samme som nevnt over). I åtte av disse ble det det gitt behandling med Gastrografin, mens det i den siste studien ble gitt Urografin (samme virkestoff som Gastrografin, men med sammensetning som gir lavere osmolalitet). Kontrollgruppen fikk enten saltvann eller konvensjonell behandling som nasogastrisk dekompresjon og intravenøs væsketerapi. Åtte av studiene viste at kontrastmidlet ikke hadde effekt på behovet for kirurgisk intervensjon (den siste studien ble ekskludert fra analysen på grunn av mangelfulle data). Resultat fra fire av studiene kunne analyseres for effekt av kontrastmiddel på dødelighet, hvorav ingen viste at dødeligheten ble redusert. Alle studiene rapporterte lengde på sykehusopphold hos pasienter som ikke trengte operasjon, og samlet viste metaanalysen at kontrastmiddel marginalt reduserte lengden på oppholdet med et gjennomsnitt på 3,6 timer. Fire av studiene rapporterte tiden det tok før symptomene på obstruksjon gikk tilbake, men ettersom symptomer ble definert ulikt kunne det ikke gjøres kvantitative beregninger. Basert på dette konkluderer forfatterne med at det ikke er holdepunkter for at terapeutisk bruk av Gastrografin/Urografin reduserer behovet for kirurgisk behandling eller assosiert morbiditet og mortalitet ved adheranseileus, og de hevder dermed at slik behandling ikke tilfører terapeutisk nytteverdi i seg selv (11).

Forfatterne av den overnevnte metaanalysen gjennomgår i tillegg resultater fra andre studier på området, deriblant tre tidligere metaanalyser. To av disse viste, i motsetning til deres egen metaanalyse, at bruk av vannløselig kontrastmiddel reduserer behovet for kirurgisk behandling og signifikant reduserer lengden på sykehusopphold. De tidligere metaanalysene var imidlertid basert på flere eldre studier fra en tid med annen behandlingspraksis, og de inkluderte heller ikke den nyeste studien med det høyeste pasientantallet da den på dette tidspunktet ikke var publisert. Forfatterne av 2019-artikkelen påpeker videre at det samlet sett er svært varierende kvalitet på dokumentasjonen som foreligger (11).

Gastrografin og postoperativ paralytisk ileus
UpToDate anbefaler ikke bruk av Gastrografin hos pasienter med postoperativ paralytisk ileus utover diagnostiske formål, og begrunner dette med manglende dokumentasjonsgrunnlag for effekt (5).

Effekten av Gastrografin ved forlenget postoperativ paralytisk ileus er undersøkt i to små randomiserte dobbelt-blindede studier. Den første av disse inkluderte 71 pasienter med postoperativ paralytisk ileus som fikk enten Gastrografin eller placebo. Resultatene viste at varighet av ileus, varighet av kvalme og oppkast, tid til inntak av fast føde, lengde på sykehusopphold og komplikasjoner ikke var signifikant forskjellig mellom gruppene. Varighet til luftavgang eller avføring, samt varighet av abdominal distensjon var imidlertid signifikant kortere ved bruk av Gastrografin. Forfatterne konkluderer med at Gastrografin ikke forkorter episoder med postoperativ paralytisk ileus, og at terapeutisk bruk ikke har noen klinisk nytteverdi (12).

Den andre studien er en randomisert dobbel-blindet studie der effekten av Gastrografin ved forlenget postoperativ ileus etter kolorektal-kirurgi ble undersøkt. Studien inkluderte totalt bare 29 pasienter i henholdsvis Gastrografin- og placebogruppe. Resultatene viste en forskjell mellom gruppene på gjennomsnittlig varighet av ileus, lengde på sykehusopphold og tid før fast føde ble tolerert i favør av behandling med Gastrografin, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (13). En samlet analyse av disse to studiene som ga større statistisk styrke viste at behandling med Gastrografin signifikant reduserte median tid (84 timer) før fast føde ble tolerert sammenliknet med placebo (107 timer) (14).

I tillegg til de to nevnte studiene viste en eldre kasus-kontroll-studie ingen tydelig nytteverdi av Gastrografin på verken tarmfunksjon, inntak av fast føde, lengde på sykehusopphold eller postoperativ rekonvalesens ved bruk mot postoperativ ileus etter gynekologisk kirurgi (15). En liten enkelt-blindet randomisert studie med 50 pasienter med postoperativ ileus etter kolorektalkirurgi viste derimot kortere tid til inntak av fast føde (3,3 mot 4,8 dager) og kortere sykehusopphold (7,6 mot 10,2 dager) assosiert med bruk av Gastrografin sammenliknet med placebo. Ettersom studien ikke var dobbelt-blindet er imidlertid validiteten av disse resultatene usikker (16).

Det ble ikke observert alvorlige bivirkninger av Gastrografin i noen av de overnevnte studiene, verken ved adheranseileus eller postoperativ paralytisk ileus (9-16).

Forsiktighetsregler ved terapeutisk bruk av Gastrografin
Bruk av Gastrografin som behandling ved adheranseileus er i liten grad forbundet med komplikasjoner (2). Preparatomtalen angir at det ved langvarig retensjon av Gastrografin i gastrointestinaltraktus (for eksempel ved obstruksjon og ileus) kan oppstå vevsskade, blødninger, tarmnekrose og tarmperforasjon. Betydningen av dette ved eventuell terapeutisk bruk ved ileus er ikke omtalt (1). UpToDate angir i samsvar med dette at det er en teoretisk risiko for irritasjon av tarmslimhinnen med økt risiko for perforasjon som følge av hyperperistaltikk og distensjon (2).

Utover dette vil etter vår vurdering samme forsiktighetsregler og kontraindikasjoner som angitt i preparatomtalen for diagnostisk bruk være gjeldende (1).

Gastrografin har for øvrig ingen plass i behandlingen av pasienter som mistenkes å ha komplisert tarmobstruksjon (for eksempel komplett obstruksjon, iskemi, nekrose og perforasjon) (2).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Gastrografin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2021).
2. Hill AG, Sammour T. Gastrografin for adhesive small bowel obstruction. Version 6.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. september 2021).
3. Bordeianou L, Yeh DD. Etiologies, clinical manifestations, and diagnosis of mechanical small bowel obstruction in adults. Version 33.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2020).
4. Bordeianou L, Yeh DD. Management of small bowel obstruction in adults. Version 17.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. februar 2020).
5. Kalff JC, Wehner S et al. Postoperative ileus. Version 30.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. juni 2021).
6. Micromedex® 2.0 (online). Diatrizoate (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. november 2021).
7. Lexicomp in UpToDate. Diatrizoate meglumine and diatrizoate sodium (Gastrografin): Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28. januar 2022).
8. Norsk elektronisk legehåndbok. Tarmobstruksjon, akutt. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. juli 2021).
9. Assalia A, Schein M et al. Therapeutic effect of oral Gastrografin in adhesive, partial small-bowel obstruction: a prospective randomized trial (abstract). Surgery 1994; 115(4): 433-7.
10. Burge J, Abbas SM et al. Randomized controlled trial of Gastrografin in adhesive small bowel obstruction. ANZ J Surg 2005; 75(8): 672-4.
11. Koh A, Adiamah A et al. Therapeutic role of water-soluble contrast media in adhesive small bowel obstruction: a systematic review and meta-analysis. J Gastrointest Surg 2020; 24(2): 473.
12. Vather R, Josephson R et al. Gastrografin in prolonged postoperative ileus: A double-blinded randomized controlled trial. Ann Surg 2015; 262(1): 23-30.
13. Biondo S, Miquel J et al. A double-blinded randomized clinical study on the therapeutic effect of Gastrografin in prolonged postoperative ileus after elective colorectal surgery. World J Surg 2016; 40(1): 206-14.
14. Milne TGE, Vather R et al. Gastrografin may reduce time to oral diet in prolonged post-operative ileus: a pooled analysis of two randomized trials. ANZ J Surg 2018 (Online ahead of print).
15. Finan MA, Barton DP et al. Ileus following gynecologic surgery: management with water-soluble hyperosmolar radiocontrast material (abstract). South Med J 1995; 88(5): 539-42.
16. Chen JH, Hsieh CB et al. Effect of water-soluble contrast in colorectal surgery: a prospective randomized trial. World J Gastroenterol 2005; 11(18): 2802-5.