Primidon, valproat og hyperammonemi
Fråga: En pasient har brukt primidon i noen måneder for behandlingsresistent epilepsi, med en viss effekt.
Pasienten fikk etter noen ukers bruk økende GT og lett økning av transaminaser. Primidondosen ble redusert litt, men to uker senere ble pas. innlagt med encefalopati og forhøyet ammoniakk.
Pasienten har ikke levercirrhose, ingen tegn til leversvikt. Indremedisinsk utredning har ikke avdekket annen forklaring annet enn Primidon. Primidon fases nå ut, og planen er å starte med valproat.
Nevrolog spør om hyperammonemi uten annen tegn til alvorlig leversvikt beskrevet ved behandling med primidon. Innebærer en slik reaksjon på primidon økt risiko for hyperammonemi under behandling med valproat?
Sammanfattning: Det er beskrevet at primidon kan utløse hyperammonemi uten leverpåvirkning, men dersom det faktisk er en årsakssammenheng, er forekomsten lav. Hyperammonemi ved valproatbruk er derimot svært vanlig, og det er sannsynlig at høye serumkonsentrasjoner av ammonium vil forekomme dersom pasienten bytter til valproat.
Det er ikke mulig å si om primidonutløst hyperammonemi vil øke risikoen for valproatutløst hyperammonemi med eller uten encefalopati. Siden pasienten allerede har hatt hyperammonemi med encefalopati, bør man være forsiktig med bytte til valproat. Dersom en velger den behandlingen, bør p-ammonium følges tett. Andre årsaker til hyperammonemi bør utelukkes.
Svar: Hyperammonemi forekommer når nitrogenbelastningen i kroppen overstiger eliminasjonskapasiteten. Mengden nitrogen i blodet er proporsjonal med mengden sirkulerende aminosyrer, som igjen er korrelert med inntak av protein i kosten og av nedbrytning av endogent protein, for eksempel muskelvev. Leverens evne til å utføre urea-syklusen er avgjørende for å fjerne nitrogen fra kroppen. Tilstander som gir økt nitrogenmengde eller hemmer leverfunksjonen kan dermed føre til hyperammonemi (1).
Ved akutt leversvikt predikerer p-ammonium utvikling av hepatisk encefalopati. Høyt p-ammonium kan ses ved føtal erytroblastose, hepatitt, portacaval shunt, gastrointestinal blødning, Reye’s syndrom, metabolsk alkalose, ureterosigmoidostomi og karnitinmangel (2).
Valproatindusert hyperammonemi
Hyperammonemi utløst av valproatbruk er svært vanlig, og blir ofte ikke oppdaget. I tverrsnittsstudier er det anslått at mellom 16 og 100 prosent av valproatbrukere får hyperammonemi, mens prospektive studier har vist en prevalens på 70 til 100%. Blant 14 psykiatripasienter som brukte valproat, var den gjennomsnittlige økningen i ammoniumkonsentrasjonen 3,6 ganger normalverdien. Ved valproatindusert hyperammonemi er ikke alltid leverprøvene unormale, og rundt halvparten av tilfellene er asymptomatiske (3).
Det er antatt at en metabolitt av valproat, propionsyre, hemmer mitokondrielt karbamoyl-fosfat-syntetase, et enzym som inngår i ureasyklusen. Valproat kan i tillegg øke ammoniumnivåene ved å interagere med karnitin. Det ses direkte korrelasjon mellom ammoniumkonsentrasjon og valproatkonsentrasjon, og negativ korrelasjon med karnitinkonsentrasjon (3).
Tilstanden valproate-related hyperammonemic encephalopathy (VHE), symptomatisk hyperammonemi ved valproatbruk, kan forekomme med normale leverfunksjonsprøver. Blant symptomene er forvirring, letargi, oppkast og økt anfallsfrekvens. Videre progresjon til stupor, koma og død forekommer sjelden. Graden av encefalopati er ikke direkte relatert til valproatkonsentrasjon, som noen ganger kan være i normalområdet. Monitorering av ammoniumkonsentrasjon står sentralt i håndteringen av VHE (3).
Primidon og hyperammonemi
Primidon er et antiepileptikum hvor metabolittene fenobarbital og fenyletylmalonid bidrar til den antikonvulsive effekten. Primidon metaboliseres i lever av CYP2C9 og CYP2C19. Preparatomtalen (SPC) nevner økning i leverenzymer (GT og ALP) som sjelden bivirkning (0,01-0,1%). Effekter på serumkonsentrasjon av ammonium nevnes ikke i SPC (4).
Meldte bivirkninger
I Verdens helseorganisasjons (WHO)* internasjonale bivirkningsdatabase foreligger færre enn 5 rapporter om hyperammonemi ved bruk av primidon. Inkluderes fenobarbital i søket identifiseres i underkant av 50 rapporter (5). Det kan legges til at i mange tilfeller er andre legemidler, inkludert valproat, benyttet.
Rapportene i WHO-databasen er spontanrapporter som kommer fra vanlig klinisk bruk av legemidlet. Det er en kjent stor underrapportering i dette systemet, og meldingene kan ikke alene brukes til å konkludere om årsakssammenheng eller til å angi frekvens av meldte bivirkninger, siden man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert.
Basert på innholdet i henvendelsen oppfordrer vi likevel til at hyperammonemi rapporteres som en mistenkt legemiddelbivirkning av primidon på https://www.melde.no/. Tilfellet representerer en alvorlig reaksjon av et legemiddel som ifølge Legemiddelhåndboken er ufullstendig dokumentert blant annet når det gjelder virksomme komponenter (både stoffet selv og metabolitter) og bivirkninger.
Kasusrapport
Det er beskrevet et tilfelle hvor en 62 år gammel kvinne utviklet encefalopati med hyperammonemi etter å ha brukt primidon 600 mg daglig i 5 år. Hyperammonemien kom noen måneder etter at pasienten var operert og strålebehandlet for et astrocytom. Høye serumkonsentrasjon er av både fenobarbital og ammonium ble målt. Alle leverprøver og ultralyd lever var normal. Tilstanden gikk over etter bytte fra primidon til zonisamid. I diskusjonen viser forfatterne til at det ikke er noen opplagte mekanismer som kan forklare at primidon kan gi hyperammonemi (6)
Ut over dette tilfellet har vi ikke funnet litteratur som knytter primidon til hyperammonemi. Vi vurderer at det ikke kan utelukkes at primidon kan utløse hyperammonemi, men at det er svært sjelden. Vi har ikke holdepunkter for å vurdere om eventuell primidonutløst hyperammonemi vil øke risikoen for hyperammonemi med eller uten encefalopati ved senere valproatbruk.
*)*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
Referenser:- Smith K. Hyperammonemia. In: Comprehensive Pediatric Hospital Medicine. Mosby, 2007. p. 835-839.
- Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Ammonium, P. https://www.brukerhandboken.no/index.php?action=showtopic&;topic=bcd9195b944050c235ae (Publisert 14. oktober 2021).
- Sztajnkrycer MD. Valproic acid poisoning. Version 28. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. mars 2020).
- Electronic medicines compendium. Primidon. https://www.medicines.org.uk/emc/product/2940/smpc#gref (Sist oppdatert 7. februar 2022).
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 11. februar 2022).
- Katano H, Fukushima T et al. Primidone-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with cerebral astrocytoma. J Clin Neurosci 2002; 9(1): 79-81.