Frågedatum: 2022-02-16

RELIS database 2022; id.nr. 6913, RELIS Nord-Norge

Behandling av postprandial hypoglykemi under graviditet

Fråga: Henvendelse fra lege: Har en kvinne med alvorlig postprandial hypoglykemi etter gastrisk bypassoperasjon med mange bevissthetstap grunnet føling. Det har fungert bra med Proglycem (diazoksid), men dette er nå seponert grunnet graviditet. Heldigvis så langt ganske milde symptomer i svangerskapet, men har nå i uke 10 hatt nytt bevissthetstap på grunn av føling. Har nå innsatt akarbose, selv om dette ikke fungerte da hun ikke var gravid, da vi tenker det er "snillest" i forhold til foster. Sandostatin (oktreotid) er et tredje legemiddel man kan bruke ved denne tilstanden. Hvilke av disse tre medikamentene vil være minst risikofylt for barnet?

Sammanfattning: Dersom det er mulig å få kontroll på postprandial hypoglykemi under graviditet med kosttiltak og hyppig måling av blodglukose er dette klart å foretrekke fremfor legemiddelbehandling. Alvorlig hypoglykemi under graviditet er imidlertid i seg selv forbundet med negativ effekt på fosterutvikling. Valg av behandling (kosttiltak alene eller kombinasjon med legemidler) bør baseres på en grundig nytte-risikovurdering, der risiko for fosteret ved bruk av aktuelle legemidler veies opp mot risiko for både mor og foster forbundet med mors hypoglykemi.

Det er begrenset erfaring med både diazoksid, akarbose og oktreotid under graviditet. Med bakgrunn i dokumentasjon på sikkerhet er vår vurdering at akarbose trolig er et tryggere valg med tanke på fosteret enn diazoksid og oktreotid, og bør i utgangspunktet foretrekkes ved postprandial hypoglykemi hos gravide i de tilfeller der kosttiltak ikke er tilstrekkelig. Dette forutsetter imidlertid at akarbose har tilstrekkelig effekt på mors sykdom. Diazoksid og oktreotid bør om mulig unngås under svangerskap, men kan likevel vurderes brukt ved postprandial hypoglykemi dersom akarbose ikke har effekt, og dette anses som helt nødvendig behandling. Eventuelt valg mellom diazoksid og oktreotid bør baseres på forventet effekt.

Svar: Postprandial hypoglykemi etter gastrisk bypass
Postprandial (reaktiv) hypoglykemi hos pasienter som har gjennomgått gastrisk bypass skyldes forsterket insulinrespons på raskt opptak av karbohydrater, og oppstår gjerne 1-3 timer etter matinntak. Behandlingen er primært kosttiltak. Enkelte kasusrapporter beskriver forbedring av hypoglykemiske symptomer etter gastrisk bypass ved bruk av blant annet diazoksid, akarbose og oktreotid, men dokumentasjon for effekt er mangelfull (1, 2).

Postprandial hypoglykemi under svangerskap kan by på spesielle utfordringer, både med tanke på risiko for mor og foster forbundet med hypoglykemi og potensiell påvirkning av eventuell legemiddelbehandling på foster og svangerskapsforløp.

Diazoksid og graviditet
Diazoksid hemmer insulinfrigjøring ved å binde ATP-avhengige kaliumkanaler på betaceller i pankreas, og brukes blant annet i behandling av hypoglykemi som følge av hyperinsulinisme ved malign sykdom (3, 4). Postprandial hypoglykemi i etterkant av gastrisk bypass er ikke angitt som bruksområde for diazoksid i legemiddelmonografier (3, 4), men dette er nevnt i blant annet UpToDate (1). Diazoksid er ikke markedsført i Norge.

Dokumentasjon på bruk under svangerskap er svært begrenset, og det finnes ikke studier som har undersøkt eventuelle effekter på foster eller svangerskapsforløp av diazoksid brukt som behandling for hypoglykemi. Svenske Janusinfo angir at diazoksid er kontraindisert i siste trimester, da legemidlet kan gi føtal og neonatal hyperglykemi og hyperbilirubinemi (5).

Diazoksid har tidligere vært brukt som blodtrykkssenkende ved alvorlig hypertensjon under svangerskap. Forfatterne av en Cochrane-gjennomgang fra 2013 anbefaler imidlertid å unngå diazoksid som behandling av svært høyt blodtrykk hos gravide, da legemidlet er forbundet med blant annet høyere risiko for hypotensjon og keisersnitt sammenliknet med aktuelle behandlingsalternativer (6).

Den amerikanske preparatomtalen til diazoksid angir at legemidlet passerer placenta og gjenfinnes i navlestrengsblod. Ved bruk hos mor før fødsel kan diazoksid føre til blant annet føtal eller neonatal hyperbilirubinemi, trombocytopeni og endringer i karbohydratmetabolisme. Preparatomtalen angir også at alopeci og hypertrikose har forekommet hos spedbarn når mor har bruk diazoksid de siste 19-60 dagene av svangerskapet (7). Sistnevnte stammer fra en kasusrapport fra 1970-tallet, der alopeci ble rapportert hos fire spedbarn hvis mødre hadde blitt behandlet med peroral diazoksid i de siste 19-69 dagene av svangerskapet. Ett femte barn utviklet hypertrikose en uke etter fødselen. Tre av barna hadde fremdeles symptomer ved oppfølging mellom 5 måneder og 1 år senere (8). Hårtap er for øvrig også rapportert som bivirkning ved bruk av diazoksid hos voksne. I preparatomtalen er det videre anbefalt at diazoksid kun vurderes brukt under graviditet ved tilstander som inoperabel øycelle-adenom, adenokarsinom eller malignitet utenom pankreas, og nytten hos mor må veies opp mot mulig risiko for fosteret (7).

To eldre kasusrapporter beskriver neonatal hyperglykemi etter eksponering for intravenøs diazoksid i siste trimester. I begge tilfellene var diazoksid gitt som behandling for hypertensjon hos mor. Overgang av diazoksid over placenta kan potensielt ha forårsaket hemming av insulinfrigjøring hos barnet (3).

Dokumentasjon på human bruk av diazoksid tidlig i svangerskapet mangler. Skjelett- og hjertemisdannelser er observert i dyrestudier på rotter og kaniner. Dyrestudier har også vist degenerering av føtale pankreatiske betaceller. Selv om resultater fra dyrestudier ikke nødvendigvis er overførbare til mennesker, vil man i mangel av humandata i større grad vektlegge disse (3).

Akarbose og graviditet
Akarbose er en alfaglukosidasehemmer som forsinker fordøyelse og absorpsjon av karbohydrater (9). Effekt ved postprandial hypoglykemi er knyttet til dempet insulinrespons etter et måltid, men dokumentasjonsgrunnlaget er som nevnt tynt (10). Under 2 % av akarbose absorberes systemisk etter peroralt inntak, mens metabolitter (hovedsakelig inaktive) absorberes i mye større grad (rundt 35 % av dosen) (3, 4). Lav systemisk absorpsjon av aktiv substans vil trolig begrense direkte fosterskadelig effekt av akarbose.

Dokumentasjon for bruk av akarbose under svangerskap er begrenset, og vi har kun funnet omtale av ett tilfelle der akarbose har vært bruk mot postprandial hypoglykemi under graviditet. Dette gjaldt en kvinne som ble gravid rundt ett år etter å ha gjennomgått gastrisk bypass, og som tidlig i graviditeten begynte å oppleve episoder med symptomatisk hypoglykemi etter matinntak som ble forverret til tross for kosttiltak. Hun fikk behandling med akarbose i økende doser opptil 100 mg tre ganger daglig fra 2. trimester, med god effekt på både hyppighet og alvorlighetsgrad av hypoglykemiske episoder. Barnet var friskt og utviklet seg normalt. Ved nytt svangerskap to år senere oppstod igjen episoder med hypoglykemi, spesielt ved inntak av mat med høy glykemisk indeks, men denne gangen var det tilstrekkelig med regulering av kost for å få kontroll på blodglukosen. Barnet var også denne gangen født friskt og hadde normal utvikling (2).

Ytterligere dokumentasjon på bruk av akarbose under graviditet gjelder behandling mot svangerskapsdiabetes, hvor betydningen av mors sykdom for fosterutviklingen naturlig nok ikke vil være den samme som ved postprandial hypoglykemi. Studier som har undersøkt bruk av akarbose ved svangerskapsdiabetes har også sammenliknet akarbose med annen behandling for diabetes. Dokumentasjon for bruk av akarbose ved svangerskapsdiabetes er derfor ikke nødvendigvis overførbar til postprandial hypoglykemi under graviditet. Vi omtaler likevel kort nedenfor den samlede dokumentasjonen for bruk av akarbose mot svangerskapsdiabetes.

I en randomisert studie med 70 gravide med svangerskapsdiabetes ble neonatale utfall ved bruk av insulin, glibenklamid (glyburid) eller akarbose undersøkt, hvor 19 av de inkluderte kvinnene fikk behandling med akarbose. Kvinnene var i svangerskapsuke 11 til 33 ved diagnosetidspunktet. Åtte barn hadde hypoglykemi ved fødselen, hvorav ett i akarbosegruppen. Det ble ikke observert dårligere svangerskapsutfall ved bruk av akarbose sammenliknet med insulin og glibenklamid. Forfatterne konkluderer med at både akarbose (og glibenklamid) er lovende behandlingsalternativer til insulin ved svangerskapsdiabetes (11).

En kasusserie beskriver seks gravide med svangerskapsdiabetes som ble behandlet med akarbose tre ganger daglig før måltid. Svangerskapene forløp normalt, og det ble ikke observert problemer hos de nyfødte. Vi har ikke tilgang til fulltekstversjonen av artikkelen, og det fremkommer ikke fra abstractet i hvilken del av svangerskapet eksponeringen skjedde (12).

I en retrospektiv kohortestudie som inkluderte 163 kvinner med svangerskapsdiabetes fikk 38 akarbose og de andre enten insulin eller regulering gjennom kosthold. Det fremkommer heller ikke her når behandlingen startet. Kvinnene som brukte akarbose fødte noe senere, og fikk barn med lavere fødselsvekt (i dette tilfellet et positivt utfall siden kvinnene hadde diabetes) sammenliknet med diett- eller insulinbehandlede pasienter (13).

Ett oppslagsverk henviser til et abstract som beskriver 91 gravide med svangerskapsdiabetes som fikk behandling med enten akarbose (N=45) eller insulin (N=46) etter svangerskapsuke 20. På grunn av gastrointestinale bivirkninger byttet 6 % av kvinnene som opprinnelig fikk akarbose over til insulin. Det ble ikke observert forskjell i svangerskapsutfall mellom gruppene (14).

Oktreotid og graviditet
Oktreotid er en syntetisk analog med tilsvarende farmakologiske effekter som det naturlige hormonet somatostatin, og hemmer sekresjon av veksthormon og gastrointestinale hormoner, samt insulinsekresjon. Preparatet er blant annet indisert til behandling av akromegali og til symptomlindring ved enkelte endokrine kreftformer. Oktreotid kan hos ikke-diabetikere gi postprandiale økninger i blodglukosenivået (9), og har av den grunn vært forsøkt i behandlingen av postprandial hypoglykemi refraktær til kosttiltak eller annen legemiddelbehandling (3).

Det finnes ikke studier som har undersøkt bruk av oktreotid under svangerskap, men flere kasusrapporter beskriver bruk mot blant annet akromegali under graviditet med tilsynelatende vellykket utfall. I de fleste tilfellene var eksponeringen i 1. trimester, men i noen tilfeller har behandlingen blitt opprettholdt videre i svangerskapet eller blitt initiert etter 1. trimester (14, 15). Vi har ved søk i PubMed ikke funnet omtale av tilfeller der oktreotid har vært brukt mot postprandial hypoglykemi etter gastrisk bypass hos gravide, men det foreligger to kasusrapporter på bruk mot hypoglykemi ved familiær hyperinsulinemi under graviditet. Begge disse beskriver føtal veksthemming som potensielt kan ha vært en følge av mors bruk av oktreotid (16, 17). Janusinfo angir i tråd med dette at det er teoretisk risiko for at fosterveksten kan hemmes ettersom oktreotid hemmer utskillelse av veksthormon (5). En utfordring ved vurdering av slike tilfeller er at hypoglykemi hos mor også kan påvirke fosterveksten (16). I tilfeller der oktreotid brukes mot lidelser som er forbundet med hypoglykemi kan det derfor være vanskelig å fastslå noen årsakssammenheng mellom veksthemming og bruk av legemidlet.

Produsenten viser til begrenset mengde data på bruk av oktreotid under graviditet, men det er noe utydelig ut fra preparatomtalen hvor mange tilfeller det er snakk om og hvor mange av graviditetene som hadde kjent utfall. Mer enn halvparten av tilfellene gjaldt behandling for akromegali, og de fleste kvinnene ble eksponert i 1. trimester. Det er videre angitt at medfødte abnormaliteter (ikke nærmere spesifisert) ble rapportert i rundt 4 % av tilfellene, men at ingen årsakssammenheng med oktreotid var mistenkt (9).

Anbefalinger
Vi har ikke funnet etablerte retningslinjer for behandling av postprandial hypoglykemi hos gravide, verken i forbindelse med gjennomgått gastrisk bypass eller ved andre tilstander.

Forfatterne av en oversiktsartikkel om komplikasjoner relatert til gastrisk bypass og etterfølgende graviditet angir at hypoglykemi og andre symptomer forbundet med såkalt «dumping syndrome» hovedsakelig bør behandles med kosttiltak. Farmakoterapi kan imidlertid bli nødvendig hos enkelte, og akarbose fremheves da som det minst problematiske legemidlet å bruke under graviditet (2).

1. Vella A. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome. Version 18.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. juni 2020).
2. Narayanan RP, Syed AA. Pregnancy following bariatric surgery-medical complications and management. Obes Surg 2016; 26(10): 2523-9.
3. Micromedex® 2.0 (online). A) Diazoxide (Sist oppdatert: 7. januar 2021), B) Acarbose (Sist oppdatert: 6. november 2021), C) Octreotide (Sist oppdatert: 4. februar 2022) (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/
4. Lexicomp in UpToDate. A) Diazoxide, B) Acarbose: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. februar 2022).
5. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. A) Diazoxid (Sist endret: 30. mars 2020), B) Oktreotid (Sist endret: 14. januar 2022). https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/
6. Duley L, Meher S et al. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2013(7): CD001449.
7. Food and Drug administration (FDA) label. Proglycem. https://www.accessdata.fda.gov/ (Sist oppdatert: september 2015).
8. Milner RD & Chouksey SK: Effects of fetal exposure to diazoxide in man. Arch Dis Child 1972; 47: 537-43.
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Glucobay (Sist oppdatert: 4. februar 2020), B) Sandostatin (Sist oppdatert: 17. september 2021). https://www.legemiddelsok.no/
10. Vella A. Postprandial (reactive) hypoglycemia. Version 17.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2020).
11. Bertini AM, Silva JC et al. Perinatal outcomes and the use of oral hypoglycemic agents. J Perinat Med 2005; 33(6): 519–23.
12. Zárate A, Ochoa R er al. Effectiveness of acarbose in the control of glucose tolerance worsening in pregnancy (abstract). Ginecol Obstet Mex 2000; 68: 42–5.
13. Platt J, O'Brien W. Acarbose therapy for gestational diabetes: a retrospective cohort study (abstract). Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 107.
14. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation (online). A) Acarbose, B) Octerotide. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 14. februar 2022).
15. Reprotox. Octreotide. In: Micromedex® 2.0 (online). https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 16. februar 2022).
16. Geilswijk M, Andersen LL et al. Octreotide therapy and restricted fetal growth: pregnancy in familial hyperinsulinemic hypoglycemia. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2017: 16-0126.
17. Skajaa OG, Mathiesen ER et al. Poor pregnancy outcome after octreotide treatment during pregnancy for familial hyperinsulinemic hypoglycemia: a case report. BMC Res Notes 2014; 7: 804.