Frågedatum: 2022-02-25

RELIS database 2022; id.nr. 6928, RELIS Nord-Norge

Oppstart av duloksetin hos pasient med smerteproblematikk

Fråga: Henvendelse fra lege: Eldre pasient med mangeårig nærmest generalisert smerteproblematikk. Sannsynlig depresjon/depressiv lidelse over år hvor sammenheng med debut av smerter er noe uklar. Sannsynlig perifer nevropati i underekstremiteter. Det har over tid vært forsøkt ulike medikamentelle behandlinger. Det aktuelle er nå nytt forsøk med Cymbalta (duloksetin). Startet lavt med 30 mg x 1. Noe effekt i kombinasjon med kognitiv tilnærming. Ingen bivirkninger. I tillegg bruker pasient Sarotex (amitriptylin) 10-30 mg til kvelden. Det vurderes å øke duloksetin til 60 mg. Kan et alternativ til 60 mg x 1 være til 30 mg x 2 med tanke på at pasienten bruker inntil 30 mg amitriptylin på kvelden? Burde vi forskrive 60 mg x 1 på morgenen og ikke dele opp, eller må bør vi trappe ned og seponere amitriptilyn? Pasienten bruker for øvrig lavdose smerteplaster, protonpumpehemmer, paracetamol, Oxynorm (oksykodon) og kalsiumblokker.

Sammanfattning: Kombinasjonsbehandling av duloksetin og amtriptylin gir potensial for både farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner. Samtidig er doseringen av amitriptylin relativt lav, noe som muliggjør samtidig bruk dersom det anses som hensiktsmessig. En forutsetning for videre bruk av amitriptylin må være at pasienten faktisk har effekt av denne. Hvis ikke bør den seponeres. Hvis seponering av amitriptylin ikke er ønskelig er vår vurdering at dosering av duloksetin kun om morgenen og amitriptylin om kvelden gir minst interaksjonspotensiale

Svar: Vi har denne saken i første omgang tatt utgangspunkt i de farmakokinetiske aspektene ved duloksetin og amitriptylin. RELIS har tidligere vurdert kombinasjonen av disse to legemidlene hos pasient med smerteproblematikk (1). Utgangspunktet var da også ønske om å introdusere duloksetin til et behandlingsregime hvor pasienten allerede bruker amitriptylin. Vi viste da til en norsk interaksjonsdatabase som ikke anbefaler kombinasjon av amitriptylin og duloksetin når dosen av amitriptylin er større eller lik 75 mg daglig (1). Advarselen er basert på at duloksetin hemmer metabolismen av amitriptylin og den aktive metabolitten nortriptylin via CYP2D6 (2). Dette kan føre til økt konsentrasjon av amitriptylin og nortriptylin med økt risiko for bivirkninger.

Duloksetin har overlappende virkningsmekanisme med amitriptylin. Duloksetin er en kombinert serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer. Amitriptylin hemmer også opptak av noradrenalin og serotonin og gir i tillegg antikolinerg og antihistaminerg virkning (3). Dette tilsier at en bør være oppmerksom på farmakodynamiske (doseavhengige) interaksjoner på grunn av for kraftige serotonerge eller noradrenerge effekter. Dette er i overenstemmelse med hva som også angis i preparatomtalen til duloksetin. Duloksetin, kan i likhet med andre serotonerge preparater, føre til utvikling av serotonergt syndrom, spesielt ved samtidig bruk av andre serotonerge preparater (inkludert SSRI-legemidler, SNRI-legemidler, trisykliske antidepressiva og triptaner) (4). Det angis for øvrig at pasienten også bruker oksykodon. Oksykodon metaboliseres av CYP3A4 (hovedvei) og CYP2D6 (aktiv metabolitt). Duloksetin kan dermed potensielt hemme metabolismen av aktiv metabolitt, og i tillegg har oksykodon til en viss grad serotonerge effekter (5, 6). Ifølge en nylig publisert artikkel kan oksykodon og duloksetin kombineres, men vi gjør oppmerksom på potensial for interaksjon også her (6).

Doseringstidspunkt og farmakokinetisk betraktning
Når det gjelder doseringstidspunkter med tanke på interaksjonspotensial vil dette etter vår vurdering blant annet påvirkes av
variabel biotilgjengelighet og halveringstiden til den enkelte substans. Duloksetin har ifølge Legemiddelhåndboken en biotilgjengelighet på 30–80 % ved peroral tilførsel. Hva den enkelte pasient oppnår er umulig å forutse, men høy biotilgjengelighet kan gjøre enkeltpasient mer utsatt for bivirkninger relatert til dose. Duloksetin metaboliseres ellers fullstendig i leveren via CYP1A2 og CYP2D6. Metabolittenes aktivitet er ikke fullstendig klarlagt. Halveringstiden er anslått til 8–17 timer (3c). Biotilgjengeligheten til amitriptylin er cirka 50 % ved peroral tilførsel. Amitriptylin metaboliseres i leveren av CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Som nevnt i innledningen dannes den aktive hovedmetabolitten nortriptylin via CYP2D6. Modersubstansen amitriptylin har ifølge Legemiddelhåndboken en gjennomsnittlig halveringstid på 9-25 timer, mens halveringstiden til nortriptylin er 20-90 timer (3 b).

I preparatomtalen til duloksetin er det angitt at anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 60 mg daglig ved nevropatisk smerte. Plasmakonsentrasjonen av duloksetin viser høy interindividuell variasjon (ref dette med biotilgjengelighet), og enkelte pasienter som responderer utilstrekkelig på 60 mg vil kunne ha nytte av høyere dosering (4). Duloksetin to ganger daglig vil gi mindre forskjell mellom topp og bunn i serumkonsentrasjon enn ved dosering én gang om dagen. Hvorvidt duloksetin 30 mg x 2 vil gi mindre risiko for interaksjon med amitriptylin inntil 30 mg om kvelden sammenlignet med duloksetin 60 mg på morgenen er vanskelig å forutse. Eksempelvis vil trolig den duloksetin-assosierte CYP2D6-hemmingen av amitriptylinmetabolismen være relativt konsistent ved begge doseringsalternativene. Høyere toppkonsentrasjon (C_maks) av duloksetin ved 60 mg x 1 på morgen kan imidlertid være fordelaktig for den analgetiske effekten av duloksetin på dagtid. Dersom pasienten skal fortsette å bruke amitriptylin unngås også samtidig toppkonsentrasjon av duloksetin og amitriptylin ved inntak av førstnevnte bare på morgenen og amitriptylin alene på kvelden. Dette sistnevnte kan også være fordelaktig med tanke på farmakodynamiske interaksjoner.

Hva som er best videre avhenger om amitriptylin gir noen terapeutisk effekt eller om det kun utgjør en risiko med tanke på interaksjon (som spørsmålsstiller nevner med opp mot seponering). Siden amitriptylin inkludert metabolitt er legemidlet med lengst virketid, kan et praktisk forslag være at dette legemidlet seponeres mens det forsøkes med dosering av duloksetin med 60 mg x 1. Dersom dette ikke vurderes som aktuelt, synes duloksetin 60 mg på morgenen i kombinasjon med inntil 30 mg amitriptylin på kvelden være å foretrekke. Pasienten bør uansett følges med tanke på bivirkninger som kan være et resultat av økt effekt av amitriptylin, for eksempel relatert til økt antikolingerg effekt (svimmelhet, falltendens, kognitive forstyrrelser, treg mage med flere) (7).

1. RELIS database 2020; spm.nr. 14133, RELIS Vest. (www.relis.no).
2. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 23. februar 2022).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. a )Trisykliske antidepressiva, b) Amitriptylin c) Duloksetin http://legemiddelhandboka.no/ (Lest: 23. februar 2022).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cymbalta. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 24. februar 2022).
5. RELIS database 2019; spm.nr. 5634, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
6. Perananthan V, Buckley NA. Opioids and antidepressants: which combinations to avoid. Aust Prescr 2021; 44: 41-4.
7. Reiter L, Stenberg-Nilsen, L et al. Bruk av legemidler med antikolinerg virkning hos eldre. Tidsskr Nor Legeforen 2021 doi: 10.4045/tidsskr.20.0775.