Frågedatum: 2022-03-14

RELIS database 2022; id.nr. 6942, RELIS Nord-Norge

Memantin ved langtkommet demens

Fråga: Henvendelse fra sykehjemslege: Jeg har et inntrykk av at mange kolleger ikke ønsker å starte med Ebixa (memantin) hos pasienter med langtkommet demens på sykehjem fordi man antar at det ikke har effekt. Memantin er også et av medikamentene som Metodebok for sykehjemsleger anbefaler å vurdere seponert hos sykehjemspasienter med moderat og langtkommet demens. Dette til tross for at moderat og langtkommet demens nettopp er indikasjonen for oppstart med memantin. Hvis indikasjonen for memantin er langkommet demens, hvorfor er det da anbefalt å seponere medikamentet på sykehjem? Er det noen grunn til å la være å starte opp memantin på sykehjem? Er det noen grunn til at demensmedisiner generelt har så dårlig rykte med tanke på manglende effekt?

Sammanfattning: Det er evidens for at memantin har effekt ved alvorlig demens forårsaket av Alzheimers. Tilgjengelig dokumentasjon tyder imidlertid på at den forventede effekten i beste fall vil være moderat, og det er usikkert om det har klinisk betydning for pasienten og om effekten har varighet utover 6 måneder. Bedring i livskvalitet er ikke dokumentert. Tilsvarende begrenset klinisk nytteverdi er også vist for kolinesterasehemmere, og vi antar at disse faktorene ligger til grunn for at demensmedisiner generelt har dårlig rykte blant helsepersonell.

En avgjørelse om oppstart av behandling må tas i samråd med pasient og pårørende, og eventuell effekt skal revurderes jevnlig. Memantin må ikke nødvendigvis unngås eller seponeres hos pasienter som kommer på sykehjem, men ved fravær av effekt etter 12 måneder bør medikamentet prøveseponeres. For pasienter med alvorlig demens (MMSE <10), som ofte også er eldre og skrøpelige, vil en nytterisikovurdering i mange tilfeller tilsi at risiko potensielt er større enn den lille forventede nytteverdien. Dette gir naturligvis opphav til et paradoks for memantin, ettersom indikasjonen for behandling også kan være årsak til å avstå fra behandling.

Svar: Demens er en progressiv og ikke-reversibel organisk hjernesykdom som gir kognitiv svikt og som påvirker pasientenes evne til å gjennomføre hverdagslige aktiviteter (1). Sykdommen kategoriseres etter underliggende årsak: Alzheimers demens, vaskulær demens, lewy-legeme-demens, Parkinsons sykdom og frontallappsdemens. Alzheimers demens utgjør 60-80 % av tilfellene og forekommer hyppig sammen med komorbid vaskulær demens (1). Det finnes to legemiddelgrupper for symptomatisk behandling av demens: kolinesterasehemmere og memantin. Memantin er en NMDA-reseptorantagonist og antas å være beskyttende mot patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon (2).

Nasjonal faglig retningslinje om demens
I henhold til Nasjonal faglig retningslinje om demens fra Helsedirektoratet kan kolinesterasehemmere tilbys pasienter med mild og moderat Alzheimers demens eller mild og moderat blandet Alzheimers og vaskulær demens. Memantin kan tilbys pasienter med alvorlig Alzheimers demens eller alvorlig blandet Alzheimers og vaskulær demens. For pasienter med alvorlig demens som allerede bruker en kolinesterasehemmer kan man vurdere å bytte til memantin. Alvorlig grad av demens er i studier som ligger til grunn for anbefalingen definert som mini mental statusevaluering (MMSE) <10 (3).

Anbefalingen fra Helsedirektoratet baserer seg på at memantin har manglende dokumentasjon eller svært marginal effekt for mild til moderat demens. Det er imidlertid moderat til høy grad av evidens for at kolinesterasehemmere gir liten til moderat bedring i flere utfallsmål på gruppenivå for denne pasientgruppen. Ved alvorlig demens har memantin dokumentert effekt på samme nivå som kolinesterasehemmere, men er assosiert med færre bivirkninger. De hyppigste bivirkningene ved kolinesterasehemmere er hodepine og plager fra fordøyelsessystemet (kvalme, diaré, redusert appetitt), mens memantin vanligvis tolereres godt. Med dette som bakgrunn, argumenterer retningslinjen fra Helsedirektoratet for at memantin er et bedre valg enn kolinesterasehemmere fordi pasienter med alvorlig demens er en svært sårbar gruppe med redusert evne til å rapportere bivirkninger (3).

Dokumentert effekt av memantin
Nasjonal faglig retningslinje om demens fra Helsedirektoratet baserer sin anbefaling på meta-analyser, og oppgir at den forventede gjennomsnittlig effekten av memantin på kognisjon hos pasienter med alvorlig demens er ca. 0,7-1,1 MMSE-poeng over en 6-månedersperiode sammenlignet med placebo (3). En Cochrane-utredning fra 2019 analyserte resultatene fra 14 kliniske studier med memantin hos totalt ca. 3700 pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers demens. Sammenlignet med placebo fant de at memantin har en liten, statistisk signifikant effekt på blant annet generell klinisk tilstand, kognitiv funksjon og daglige aktiviteter. De fant enten svært begrenset evidens eller ingen dokumentert effekt av memantin på andre demenstyper (4). Effekten av memantin på vaskulær demens var marginal og av usikker klinisk betydning i en annen meta-analyse (5). Ytterligere en meta-analyse fant at pasienter med Parkinsons demens eller lewy-legeme-demens heller ikke har nevneverdig effekt av memantin (6).

Artikkelforfatterne av studiene som er nevnt over etterlyser mer forskning på om effekten av memantin ved moderat til alvorlig Alzheimers demens vedvarer utover 6 måneder, og om det finnes eventuelle subgrupper innenfor andre demenstyper som kan ha effekt (4-6). Vi er ikke kjent med at studier har vist større effekt hos enkelte subgrupper av pasienter enn det som er omtalt ovenfor. Vi har heller ikke funnet studier som har sammenlignet sykdomsprogresjon ved prøveseponering og deretter re-oppstart versus kontinuerlig bruk.

Bruk av memantin i praksis
I 2019 konkluderte RELIS med at både memantin og kolinesterasehemmere må betraktes som symptomatisk behandling og ikke må ansees som nevrobeskyttende, samt at forventet effekt er beskjeden (7). Helsedirektoratets retningslinje spesifiserer at samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin ikke anbefales. Avgjørelsen om oppstart med memantin skal tas i samråd med pasient og pårørende og ta hensyn til opplevde effekter og bivirkninger. For pasienter med alvorlig demens (MMSE <10) kan det reises tvil om en forbedring på mindre enn ett MMSE-poeng har klinisk og meningsfull betydning for pasientene (3). UpToDate kommenterer at det ikke er dokumentert at memantin gir bedre livskvalitet hos pasienter med alvorlig Alzheimers demens (8). Eventuell behandling må individualiseres og inkludere hensyn til nytte og risiko, pasientens preferanser, demenstype, klinisk status, symptomer og prognose.

Det finnes ingen klare retningslinjer eller konsensus om når og hvordan man bør avslutte behandling med memantin (eller kolinesterasehemmer). RELIS har tidligere anbefalt at dersom memantin tilbys, bør effekt av behandling revurderes jevnlig (6-12 måneders intervall) og prøveseponeres ved manglende effekt (9). Dette sammenfaller med anbefalingen i Metodebok for sykehjemsleger om at memantin kan vurderes seponert ved moderat og langtkommet demens, med mindre oppstart skjedde innenfor 12 måneder og det har vært sikker effekt på symptomer (10). Ved forverring av kognitiv svikt ved nedtrapping eller seponering, kan behandlingen startes igjen med laveste dose som trappes opp.

I 2020 publiserte en kanadisk ekspertkomité for demens en anbefaling om når og hvordan klinikere bør seponere kolinesterasehemmere og memantin (11 - vedlagt). Behandlingen bør vurderes seponert om den har pågått i over 12 måneder og

• det har vært en markant forverring i demenssymptomene


• ingen klinisk meningsfull effekt er observert


• demenssykdommen er i sin sluttfase


• pasienten har utviklet intolerable bivirkninger


• det er dårlig etterlevelse av behandlingen

Legemidlet bør trappes ned gradvis, for eksempel med 50 % dosereduksjon hver fjerde uke. Ved nedtrapping/seponering og samtidig klinisk forverring i demenssymptomer som synes relatert til seponeringen, bør behandler vurdere å gjeninnsette legemidlet (10).

Grunner til å ikke starte opp med memantin
Memantin bør ikke administreres til pasienter som er overfølsomme for virkestoffet, peanøtter eller soya eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i preparatomtalen (2). Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi eller som er predisponert for epileptiske kramper, samt pasienter som bruker andre NMDA-antagonister. Ifølge preparatomtalen er det begrensede data for pasienter med hjertesvikt, ukontrollert høyt blodtrykk og gjennomgått hjerteinfarkt, og pasienter med disse tilstandene bør derfor overvåkes ekstra nøye. Memantin har potensiale for flere legemiddelinteraksjoner, for eksempel med en rekke psykofarmaka. Det er blant annet angitt mulighet for nedsatt effekt av antipsykotika. Vi henviser til preparatomtalen for mer informasjon om dette (2). Det er også tilrådelig å foreta søk i interaksjonsdatabaser før eventuell oppstart med memantin.

1. Larson EB. Evaluation of cognitive impairment and dementia. Version 36.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. mai 2019).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Memantin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. januar 2022).
3. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje om demens. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 3. januar 2020)
4. McShane R, Westby MJ et al. Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019; 3(3): CD003154.
5. Kavirajan H, Schneider L. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6(9): 782-92.
6. Wang HF, Yu JT et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(2): 135-43.
7. RELIS database 2019; spm.nr. 5578, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
8. Press B, Buss S. Treatment of Alzheimer disease. Version 40.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. september 2021).
9. RELIS database 2016; spm.nr. 4557, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
10. Kittang B, redaktør. Metodebok for sykehjemsleger (tredje utgave, 2020). https://sykehjemshandboka.no/
11. Herrmann N, Ismail Z et al. CCCDTD5 recommendations on the deprescribing of cognitive enhancers in dementia. Alzheimers Dement (N Y). 2022; 8(1): e12099.