Kombinasjon av benralizumab og metotreksat
Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Kan behandling med benralizumab kombineres med metotreksat?
Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon for at det er kjente interaksjoner mellom benralizumab og metotreksat, og dette forventes heller ikke basert på legemidlenes farmakokinetikk og virkningsmekanisme.
Bruk av benralizumab hos pasienter med astma og samtidig revmatisk sykdom er i liten grad undersøkt. Da IL-5 har en potensiell antiinflammatorisk rolle ved blant annet RA kan det ikke utelukkes at hemming av IL-5-signalering kan påvirke utvikling og forløp av revmatisk sykdom.
Svar: Benralizumab
Benralizumab er et humanisert monoklonalt antistoff (IgG1, kappa) som bindes til en del av interleukin-5-reseptorer (IL-5Ra) på overflaten av eosinofiler og basofiler. Ved å hemme IL-5-signalering reduseres produksjon og overlevelse av eosinofiler og basofiler gjennom antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet. Benralizumab er indisert som tillegg til vedlikeholdsbehandling hos voksne med alvorlig eosinofil astma (1, 2).
Interaksjoner
Ifølge preparatomtalen involverer ikke eliminasjonen av benralizumab cytokrom P450-enzymer, efflukspumper eller proteinbinding, og det er ikke forventet at farmakokinetikken til legemidler som blir administrert samtidig med benralizumab blir påvirket (1). Da legemidlet har vært forholdsvis kort tid på markedet, er det imidlertid grunn til å anta at eventuelt interaksjonspotensiale ikke er fullstendig kartlagt.
Vi har søkt i flere interaksjonsdatabaser uten å finne kjente interaksjoner, verken farmakokinetiske eller farmakodynamiske, mellom benralizumab og metotreksat (3-5). Med unntak av én kasusrapport (se under) har vi ved søk i PubMed ikke funnet beskrivelse av samtidig behandling med benralizumab og metotreksat. Det er for øvrig ikke kjent at metotreksat kan påvirke IL-5-signalering hos mennesker.
Benralizumab og revmatisk sykdom
IL-5 kan gjennom sin stimulerende effekt på eosinofiler ha en potensiell antiinflammatorisk funksjon ved revmatoid artritt (RA). Blant annet kan rekruttering av eosinofiler under påvirkning av IL-5 skyve balansen av makrofager fra proinflammatoriske M1-makrofager til regulatoriske M2-makrofager. Dermed reduseres M1-makrofagenes produksjon av proinflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor (TNF) og IL-1-beta. Det har derfor vært spekulert i om IL-5 kan ha et mulig terapeutisk potensial ved RA og andre inflammatoriske sykdommer (6). Ifølge preparatomtalen til benralizumab gir eosinofil deplesjon ikke kroniske systemiske endringer av proinflammatoriske cytokiner (1).
Vi har som nevnt funnet en relevant kasusrapport. Denne beskriver en pasient med refraktær kronisk eosinofil pneumoni som utviklet RA under behandling med IL-5-hemmer. Pasienten hadde brukt peroral prednisolon i lengre tid på grunn av tilbakevendende kronisk eosinofil pneumoni som ble forverret ved forsøk på seponering. Etter at han fikk behandling med IL-5-hemmeren mepolizumab ble prednisolon trappet ned. Etter fem injeksjoner med mepolizumab var prednisolondosen nede i 2 mg/dag, og på dette tidspunktet utviklet pasienten polyartralgi og stivhet i ledd. Prednisolon ble seponert kort tid etter uten forverring av respiratoriske symptomer, men artritten ble gradvis forverret. Fordi det ble stilt spørsmål om hans leddplager kunne være en bivirkning av mepolizumab ble denne byttet til benralizumab kort tid senere, uten bedring av leddplagene. Pasienten ble diagnostisert med RA, og det ble startet behandling med metotreksat med god effekt. Benralizumab ble seponert etter totalt fem injeksjoner (rundt ni måneders behandling) ettersom pasienten ikke lenger hadde respiratoriske symptomer. Ifølge forfatterne er utvikling av artritt et potensielt bekymringsmoment knyttet til bruk av IL-5-hemmere som mepolizumab og benralizumab, og hemming av IL-5 kan kanskje indusere RA hos enkelte pasienter. Det understrekes imidlertid at behandling med prednisolon i det aktuelle tilfellet også kan ha undertrykt en eventuell underliggende subklinisk RA (7). Det er per i dag ingen advarsler i preparatomtalene om bruk av IL-5-hemmere hos pasienter med revmatisk sykdom eller kjente risikofaktorer for slik sykdom (1).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Fasenra (Sist oppdatert: 20. januar 2022), B) Nucala (Sist oppdatert: 13. desember 2022). https://www.legemiddelsok.no/
- Lexicomp in UpToDate. Benralizumab: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21. mars 2022).
- Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. mars 2022).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 18. mars 2022).
- Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. mars 2022).
- Chen Z, Bozec A et al. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2019; 15(1): 9-17.
- Kawabate H, Satoh M et al. Development of rheumatoid arthritis during anti-interleukin-5 therapy in a patient with refractory chronic eosinophilic pneumonia. J Asthma Allergy 2021; 14: 1425-30.