Frågedatum: 2022-03-23

RELIS database 2022; id.nr. 6955, RELIS Nord-Norge

Dokumentasjon på bruk av erenumab hos ungdom

Fråga: Henvendelse fra lege: Har dere noe informasjon om bruk av Aimovig (erenumab) til ungdom under 18 år? Jeg har en pasient på 16 år (jente) med migrene. Hun har forsøkt flere forebyggende medikamenter som er indisert for barn.

Sammanfattning: Dokumentasjon på bruk av erenumab og andre CGRP-antagonister hos barn og ungdom er foreløpig svært begrenset, men det pågår studier for alle de tre markedsførte CGRP-antagonistene. I påvente av dokumentasjon har et amerikansk fagmiljø gitt noen råd om hvilke unge pasienter som kan vurderes gitt CGRP-antagonister, og hvilke sikkerhetsparametere man bør være ekstra oppmerksom på hos barn og unge.

Svar: Erenumab er, i likhet med fremanezumab og galkanezumab, kalsitonin-genrelaterte peptid (CGRP)-antagonister indisert til profylaktisk behandling av migrene hos voksne med minst fire migrenedager per måned. CGRP er en vasodilator involvert i trigeminovaskulær smerteoverføring og nevrogen inflammasjon, som øker under migreneanfall (1-3). Erenumab er et humant monoklonalt antistoff som administreres subkutant hver 4. uke. Legemidlet er tilgjengelig i ferdigfylte sprøyter eller penner på 70 mg og 140 mg. For barn og unge under 18 år angir preparatomtalen at sikkerhet og effekt av erenumab ikke er fastslått, og at data mangler (1a). Det samme angis i preparatomtalene for de to andre CGRP-antagonistene på det norske markedet (1b,c).

Dokumentasjon for bruk av erenumab hos barn og ungdom
Vi har foretatt søk etter litteratur på bruk av erenumab hos barn og ungdom, men dokumentasjon er så langt svært begrenset.

Kasusserie
En kasusserie fra Singapore med off-label bruk av erenumab hos til sammen seks ungdommer i alderen 15-18 år med kronisk eller episodisk migrene ble publisert i 2020. Dosen er presisert i tre av tilfellene og oppgis å være 70 mg. Fire av pasientene hadde historikk på behandlingssvikt med tre eller flere forebyggende migrenemedisiner. Av disse opplevde én pasient reduksjon i antall månedlige migrenedager fra 30 til 10 ved bruk av erenumab. Én pasient rapporterte subjektiv bedring med samme antall migrenedager, mens to pasienter ikke responderte på den første dosen erenumab og valgte å avbryte behandlingen. Av de to siste pasientene hadde én pasient, med historikk på behandlingssvikt med ett forebyggende migrenemiddel, ingen effekt av erenumab, mens den siste, som ikke hadde brukt andre forebyggende medisiner tidligere, opplevde reduksjon i antall månedlige migrenedager fra 10 til 1. Når det gjelder sistnevnte pasient er det ukjent om vedkommende også ville kunne oppnådd god effekt med andre mer etablerte forebyggende legemidler. Erenumab var generelt godt tolerert. Én pasient opplevde forbigående forstoppelse, men ellers ble det ikke rapportert om andre bivirkninger (4).

Retrospektiv kohortestudie
I en amerikansk kohortestudie ble effekt og sikkerhet ved off-label bruk av CGRP-antagonister hos ungdommer under 18 år med hodepine-tilstander (83,9 % med kronisk migrene) undersøkt retrospektivt. Hundre og tolv ungdommer med gjennomsnittsalder 15,9 år fikk minst én dose med CGRP-antagonist, hvorav erenumab var hyppigst brukt (86,6 %), etterfulgt av galkanezumab (7,7 %) og fremanezumab (6,2 %). Før oppstart med CGRP-antagonist var gjennomsnittlig antall hodepinedager 26,9 per måned og pasientene prøvd gjennomsnittlig 9,5 ulike forebyggende behandlingsalternativer. Bruk av CGRP-antagonist var assosiert med en gjennomsnittlig reduksjon på to hodepinedager i måneden. Signifikant bedring (definert som minst en tredjedels bedring i frekvens, intensitet eller varighet av hodepine eller journalnotert signifikant/betydelig bedring) ble rapporter hos 29,5 % på oppfølging 1 (etter 2,7 måneder) og hos 30,1 % på oppfølging 2 (etter 4,6 måneder). Signifikant funksjonell bedring (definert som retur til skole, retur til andre aktiviteter eller journalnotert signifikant/betydelig funksjonell bedring) ble rapporter hos 33,0 % på oppfølging 1 og hos 22,4 % på oppfølging 2 (5).

Forfatterne angir at de rapporterte bivirkningene var lignende som i de kliniske studiene hos voksne. Den vanligste bivirkningen var reaksjon på injeksjonsstedet (17 %), etterfulgt av forstoppelse (8 %), fatigue (7,1 %), svimmelhet (4,5 %) og kvalme/ forverring av hodepine (3,6 %). Fem pasienter avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger; forverring av forstoppelse (N=1), kramper 9 timer etter administrasjon av 140 mg erenumab (N=1), svimmelhet og hårtap (N=2) og svimmelhet og en episode med synkope med forverring av hodepine (N=1). Forfatterne angir at studien antyder at CGRP-antagonister kan være nyttig behandling hos i alle fall noen unge pasienter med kronisk refraktær hodepine. De påpeker imidlertid at enkelte sikkerhetsaspekt hos ungdom er uavklart – se mer om dette under (5).

Kliniske studier i pipeline
Ifølge nettstedet clinicaltrials.gov pågår det to kliniske studier på effekt og sikkerhet ved bruk av erenumab hos barn og ungdom (6-17 år), én hos pasienter med episodisk migrene og én hos pasienter med kronisk migrene. Begge studiene er randomiserte, dobbeltblindede og placebokontrollerte, og tar sikte på å inkludere henholdsvis 456 og 286 pasienter. Den dobbeltblindende fasen angis å være på 24 uker, etterfulgt av en fase på 40 uker på optimal dose (det fremgår ikke tydelig om denne delen av studiene er åpen eller blindet), samt en oppfølgingsfase på 12 uker etter at behandlingen er avsluttet. Det angis at det for tiden pågår rekrutering til studiene, og at resultater først kan forventes om noen år (i perioden 2024 til 2027) (6).

Øvrige CGRP-antagonister
Fremanezumab I en åpen fase 1 studie fikk 15 barn i alderen 6-11 år (<45 kg) en enkelt subkutan dose fremanezumab på 75 mg. Behandlingen var godt tolerert med lignende bivirkningsprofil som rapportert hos voksne. Farmakokinetikkdataene fra fase 1 studien ble brukt i en datasimulering til å beregne egnet dose til fremtidige fase 3 studier hos barn; 120 mg per måned for barn < 45 kg og 225 mg for barn > 45 kg (7).

Ifølge clinicaltrials.gov pågår det tre fase 3-studier på bruk av fremanezumab hos barn og unge: Én randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie på effekt og sikkerhet hos pasienter i alderen 6-17 år med kronisk migrene. Studien tar sikte på å inkludere 418 pasienter, med studietid på 48 måneder og ferdigstilles i desember 2023. En tilsvarende studie pågår i samme aldersgruppe hos pasienter med episodisk migrene. Studien er beregnet å vare 36 måneder, tar sikte på å inkludere 288 pasienter og ferdigstilles i desember 2022. Den siste studien er en åpen studie på langtidssikkerhet, toleranse og effekt hos pasienter som rekrutteres fra de tre allerede omtalte studiene og antas å være ferdig i 2024 (6).

Galkanezumab
Ifølge clinicaltrials.gov pågår det to klinisk studie på bruk av galkanezumab hos barn og ungdom. Den ene er en 3-måneders randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie på effekt og sikkerhet ved bruk av galkanezumab hos pasienter med kronisk migrene, etterfulgt av en 9-måneders åpen forlengelsesstudie. Studien tar sikte på å inkludere 300 pasienter, hovedsakelig i alderen 12-17 år, men det åpnes også for pasienter i alderen 6-11 år. Den antas å være ferdig i 2024. Den andre er en tilsvarende studie hos pasienter med episodisk migrene, som vil inkludere 325 pasienter og er estimert å være ferdig i begynnelsen av 2024 (6).

Amerikanske anbefalinger om bruk av CGRP-antagonister hos barn og unge
I påvente av dokumentasjon for bruk av CGRP-antagonister hos barn og unge ga the American Headache Society (AHS) i 2018 følgende råd: CGRP-antagonister bør primært vurderes hos postpubertale ungdommer med relativt hyppig migrene (åtte eller flere hodepinedager i måneden) og moderat til alvorlig nedsatt funksjon som følge av migrene (for eksempel PedMIDAS skår på 30 eller mer) og som har forsøkt minst to forebyggende behandlingsalternativ (inkludert ikke-farmakologiske) uten effekt. For yngre pasienter bør CGRP-antagonister kun vurderes hos nøye selekterte pasienter, og eventuell bruk bør skje under tett monitorering av blant annet pubertetsstatus, beinhelse, høydevekst, BMI og infeksjoner (jfr bekymring om påvirkning på disse parameterne – se nærmere omtale nedenfor) (8).

Rent praktisk anbefaler AHS en initial to-måneders prøveperiode med laveste tilgjengelige dose. Dersom ingen bedring ses kan en høyere dose forsøkes i en ny to-måneders periode. Dersom pasienten fortsatt ikke blir bedre eller pasienten ikke tolererer behandling bør CGRP-antagonisten seponeres. For pasienter som oppnår respons anbefaler de å fortsette behandlingen til pasienten får mindre enn én hodepinedag per uke. Dersom dette oppnås kan behandlingen fortsettes i ytterligere noen få måneder og deretter forsøkes nedtrappet og faset ut (8).

AHS understreker følgende uavklarte sikkerhetsaspekter for bruk av CGRP hos barn og unge:

Innvirkning på sentralnervesystemet
CGRP og CGRP-reseptorer er i dyrestudier påvist i betydelige konsentrasjoner under postnatal utvikling av hjernen, og er trolig involvert i modning av sentralnervesystemet (CNS). Under normale forhold vil CGRP-antagonister trolig ikke ha betydelig innvirkning på CNS, på grunn av dårlig overgang over blod-hjernebarrieren. Det er imidlertid spekulert i om perifer reduksjon av CGRP ved bruk av CGRP-antagonister kan føre til forskyvning av CGRP ut fra CNS, og at CGRP-antagonister dermed potensielt indirekte kan påvirke hjerneutviklingen. Inntil det foreligger mer kunnskap om dette fraråder derfor AHS bruk av CGRP-antagonister hos barn og ungdom med skadet blod-hjernebarriere (for eksempel etter nylig meningitt, hjernekirurgi eller CNS-skade som slag) eller fersk perifer nerveskade (8).

Beinhelse
I dyrestudier har CGRP vært implisert i stimulering av beindannelse og ossifisering. Dersom CGRP også skulle vise seg å være involvert i beindannelsen hos mennesker vil CGRP-antagonister teoretisk kunne påvirke lengdevekst og beinmasse. AHS anbefaler derfor forsiktighet med bruk av CGRP-antagonister hos barn og ungdom med kjent beinsykdom eller osteopeni. Ved bruk hos barn og ungdom bør lengdevekst monitoreres, og CGRP bør helst ikke brukes før etter oppnådd pubertet. Optimalisering av vitamin D-nivå er en ikke-invasiv måte å fremme sunn beinhelse (8).

Metabolisme
Dyrestudier har vist at CGRP kan påvirke glukosestimulert insulinfrigjøring, og både dyredata og humandata antyder at fedme kan være assosiert med økte nivå av CGRP. Dette kan i teorien bety at bruk av CGRP-antagonister kan føre til vekttap. Dette er imidlertid ikke vist i kliniske studier hos voksne. CGRP er også uttrykt i hypofysen, og CGRP-antagonister kan potensielt påvirke for eksempel sekresjon av vekststimulerende hormon. Ved bruk hos barn og ungdom bør derfor vekt og BMI monitoreres, og selv om det ikke foreligger dokumentasjon for påvirkning av hypofysehormoner, bør man vurdere å måle nivå av disse ved eventuelle symptomer som kan indikere forstyrrelse av hypofysefunksjonen (8).

Immunsystemet
CHRP har både pro- og anti-inflammatoriske effekter og det er spekulert i om CGRP utøver nervekontroll av immunfunksjon. AHS angir av man bør vurdere å unngå CGRP-antagonister hos barn og ungdom med kjent immundysfunksjon eller som får immunsuppressiva, og avslutte behandlingen ved alvorlig eller tilbakevendende infeksjon (8).

Hjerte-kar
CGRP er en potent vasodilator, og AHS angir at man bør vurdere å unngå CGRP-antagonister hos pasienter med strukturelle hjertedefekter, kardiomyopati, pulmonal hypertensjon, koronar arteriesykdom eller historikk på eller betydelige risikofaktorer for slag (8).

Reproduksjonstoksisitet
Dokumentasjon på bruk hos gravide er minimal, og jenter i fertil alder må advares mot å bli gravide under og den første tiden etter bruk av CGRP-antagonister (8). Vi gjør i den forbindelse oppmerksom på at CGRP-antagonistene har lang halveringstid (om lag én måned), og det vil kunne gå opptil fem måneder før all medisinen er ute av kroppen (1).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Aimovig (sist oppdatert: 1.mars 2022), b) Ajovy (sist oppdatert: 20. september 2021), c) Emgality. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2021).
2. RELIS database 2021; spm.nr. 6658, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
3. Buan L, Nilsen T. Kalsitoningenrelatert peptid (CGRP)-antagonister mot migrene – hva vet vi nå? Utposten 2021; 2; 46-7.
4. Zhao YJ, Ho KH et al. Early clinical experience with a monoclonal antibody against the calcitonin gene-related peptide receptor in adolescents with migraine: A case series. Proceedings of Singapore Healthcare 2020; 29(3): 212-14.
5. Greene KA, Gentile CP et al. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody use for the preventive treatment of refractory headache disorders in adolescents. Pediatr Neurol 2021; 114: 62-7.
6. www.clinicaltrials.gov (søk: 21. mars 2022)
7. Cohen-Barak O, Radivojevic A et al. Dose selection for fremanezumab (AJOVY) phase 3 pediatric migraine studies using pharmacokinetic data from a pediatric phase 1 study and a population pharmacokinetic modeling and simulation approach. Cephalalgia 2021; 41(10): 1065-74.
8. Szperka CL, VanderPluym J et al. Recommendations on the use of Anti-CGRP monoclonal antibodies in children and adolescents. Headache 2018; 58(10): 1658-69.