Frågedatum: 2004-06-25

RELIS database 2004; id.nr. 698, RELIS Nord-Norge

Topikal bruk av propylenglykol hos spedbarn

Fråga: En farmasøyt har fått spørsmål om Essex® krem med 10% propylenglykol kan brukes på et spedbarn. Farmasøyten har funnet et rundskriv fra NAF angående peroral toksisitet av propylenglykol, men har ikke funnet informasjon om eventuell toksisitet ved utvortes bruk.

Svar: Propylenglykol er et mye brukt hjelpestoff i legemidler og kosmetikk. Det brukes mest som løsningsmiddel, men har også fuktighetsbevarende, keratolytisk og antibakterielle egenskaper (1).

Propylenglykol anses som et ufarlig hjelpestoff i de mengder som normalt tilføres med legemidler, men har vist seg å være skadelig i større mengder. Det foreligger en rekke kliniske rapporter om toksiske effekter etter peroral og parenteral bruk av propylenglykol. Disse omfatter sentralnervøs depresjon, kramper, kardiovaskulære effekter, laktoacidose og serum hyperosmolalitet (1).

Det er begrenset og motstridende opplysninger på hvor godt propylenglykol penetrerer intakt hud. En eldre artikkel angir at absorpsjonen gjennom normal stratum corneum er minimal og estimert til 0,5 mikroM/cm2/time (2). Det fremgår ikke i artikkelen hvordan man har kommet frem til dette estimatet, og referansen for denne opplysningen er en personlig kommunikasjon. RELIS har bare funnet én klinisk studie på dermal absorpsjon av propylenglykol. Syv pasienter med psoriasis fikk topikal behandling med en krem med 60% propylenglykol i fem dager. Preparatet ble brukt over hele kroppen i døgndoser på 1,5-6,1 g/kg, og blod ble analysert med hensyn på serumlaktat, urea, elektrolytter, glukose og osmolalitet. Forfatterne konkluderte med at propylenglykol er sikker ved bruk i kosmetikk i konsentrasjoner opp til 50% (3).

Propylenglykol er et egnet løsningsmiddel for å fremme dermal absorpsjon av en del legemidler (4-6). De eksakte mekanismene for hvordan propylenglykol fremmer absorpsjonen er ikke kjent. Flere studier har vist at propylenglykol penetrerer musehud. Total grad av absorpsjon varierer fra 36%/16 timer til 100%/6-8 timer, og de forskjellige resultatene skyldes trolig ulike forsøksbetingelser (4-6). En teori for propylenglykols absorpsjonsfremmende effekt er at legemiddelmolekylet følger med når propylenglykol penetrerer huden (6). Dersom denne teorien skal være valid for human hud, må propylenglykol i utstrakt grad også penetrere intakt human hud, men RELIS har ikke funnet dokumentasjon for dette.

RELIS har heller ikke funnet rapporter på bivirkninger etter absorpsjon av propylenglykol gjennom inntakt hud hos mennesker. Systemeffekter har derimot vært observert når propylenglykol har blitt brukt hos pasienter med skadet hud. Hyperosmolalitet er rapportert hos to pasienter med omfattende brannskader (henholdsvis 80% og 90% av kroppsoverflaten), samt hos en 8 måneder gammel baby med brannskade og toksisk epidermal nekrolyse på 78% av kroppen (7). I det siste tilfellet kan redusert lever- og nyrefunksjon bidratt til at propylenglykolkonsentrasjonen ble høy. Forfatterne av sistnevnte kasuistikk anbefaler varsomhet ved dermal bruk av propylengykol hos pasienter som kan ha økt absorpsjon og redusert eliminasjon. De nevner spesielt spedbarn, små barn, pasienter med store brannskader eller utbredte epidermale hudforandringer som toksisk epidermal nekrolyse og pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon (7,8).

Et prematurt barn fikk første- og andregrads brannskade på < 5% av kroppsoverflaten og ble behandlet med omslag med 0,2% nitrofurazon i 96,8% propylenglykol. Fire dager etter behandlingsstart ble barnet sløvt, utviklet metabolsk acidose og koma og trengte respiratorbehandling. Svært høy konsentrasjon av propylenglykol ble påvist i urinen og barnet ble bedre kort tid etter at omslagene ble fjernet. Bare en liten andel av barnets hud ble behandlet med propylenglykol, men forfatterne angir hyppige skift av omslagene og økt dermal permeabilitet hos dette premature barnet som sannsynlig forklaring på den omfattende absorpsjonen av propylenglykol. Forfatterne fraråder topikal bruk av propylenglykol hos premature barn de første ukene etter fødselen (9).

Med bakgrunn i dyrestudier har WHO fastsatt en ADI-verdi (akseptabelt daglig inntak) på 25 mg/kg for propylenglykol. Det vil si den dosen man kan innta hver dag hele livet uten å risikere toksiske effekter. Legemiddelverket har vurdert at for en kortere periode kan et høyere inntak være akseptabelt, og har satt en grense på 1 g/kg/dag for voksne og barn over 6 måneder. Hos barn under 6 måneder er ikke lever- og nyrefunksjonen fullt utviklet og tilsvarende grense for barn under 6 måneder er 0,3 g/kg/dag (1).

Topikal bruk av propylenglykol kan forårsake både lokal irritasjon og hypersensitivitetsreaksjoner. Flere tilfeller av kontaktdermatitt etter utvortes bruk av propylenglykol er rapportert. I en serie på 487 pasienter med eksematøs kontaktdermatitt var 4,5% sensitive ovenfor propylenglykol (10).

Konklusjon
Det foreligger få og motstridende opplysninger på hvor godt propylenglykol penetrerer intakt hud. En klinisk studie har konkludert med at propylenglykol er sikker ved bruk i kosmetikk i konsentrasjoner opp til 50%. Vi har ikke funnet rapporter på systemiske effekter etter topikal bruk av propylenglykol på intakt hud, men flere alvorlige reaksjoner etter absorpsjon gjennom skadet hud er dokumentert.

Barn og spesielt barn under 6 måneder har stor kroppsoverflate, umoden lever - og nyrefunksjon og permeabiliteten ovenfor ulike agens kan være forskjellig hos barn og voksne. Enkelte forfatterne har anbefalt varsomhet ved topikal bruk av propylenglykol hos premature og små barn.

1. Sandnes D, Winsnes R. Propylenglykol i legemidler - en toksikologisk vurdering. Nor Farm Tidsskr 1993; 2: 4-6.
2. Goldsmith LA. Propylene glycol. Int J Dermatol 1978; 17: 703-5.
3. RELIS database 1999; spm.nr. 1233, RELIS Sør. (www.relis.no)
4. Ogiso T et al. Mechanism for enhancement effect of lipid disperse system on percutaneous absorption. J Pharm Sci 1996; 85: 57-64.
5. Funke AP et al. Transdermal delivery of highly lipophilic drugs: In vitro fluxes of antiestrogens, permeation enhancers, and solvents from liquid formulations. Pharm Res 2002; 19: 661-8.
6. Squillante E et al. Codiffusion of propylene glycol and dimethyl isosorbide in hairless mouse skin. Eur J Pharm Biopharm 1998; 46: 265-71.
7. Drugline database (Sverige) 2001; spm.nr. 18767.
8. Fligner CL et al. Hyperosmolality induced by propylene glycol. A complication of silver sulfadiazine therapy. JAMA 1985; 253: 1606-9.
9. Peleg O et al. Coma in a premature infant associated with the transdermal absorption of propylene glycol. Acta Paediatr 1998; 87: 1195-6.
10. American academy of pediatrics: "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: Update (subject review). Pediatrics 1997; 99: 268-78.