

Hva er risikoen for krampeanfall ved samtidig bruk av tramadol og amitriptylin?
Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en pasient som i en årrekke har stått på tramadol mot kroniske ryggsmerter, samt amitriptylin (i tillegg til metformin, semaglutid, kvetiapin og atorvastatin). Når man kjører interaksjonsanalyse finner man at tramadol og amitriptylin gir økt risiko for kramper. Pasienten har brukt denne kombinasjonen i 15 år og har ikke hatt kramper. Hvor god er dokumentasjonen på dette? Finnes det noen tallfestet risiko? Han ber om helseattest for førerkort klasse 1, og dette synes å måtte tas til etterretning i denne forbindelse.
Sammanfattning: Samtidig bruk av flere legemidler som kan senke krampeterskelen kan medføre økt risiko for krampeanfall. Basert på tilgjengelig informasjon synes risikoen for krampeanfall å være lav hos personer som ikke tidligere har hatt krampeanfall. Men, det anbefales å utvise forsiktighet ved oppstart, doseendringer og bruk av høye doser av legemidler som kan utløse krampeanfall. Når det gjelder vurderinger opp mot førerkortforskriften må man også vurdere kombinasjonen av tramadol, amitriptylin og kvetiapin opp mot risiko for nedsatt reaksjonsevne.
Svar: Det foreligger en farmakodynamisk interaksjon mellom tramadol og amitriptylin. Begge øker mengden serotonin i synapsen via ulike mekanismer; tramadol stimulerer serotoninfrigjøring (1) og amitriptylin blokkerer serotoninopptaket (2). Kombinasjonen tramadol og amitriptylin kan derfor gi økt risiko for kramper og serotonerge bivirkninger, og mulig økt risiko for serotonergt syndrom. Kombinasjonen bør unngås hos pasienter med kjent nedsatt krampeterskel, bruk av ytterligere legemidler som senker krampeterskelen, stort alkoholinntak og/eller rusmisbruk (3, 4).
Tramadol og kramper
Ifølge preparatomtalen til tramadol er kramper klassifisert som en sjelden bivirkning, det vil si rapportert med en frekvens på 1:10 000 – 1:1000. Kramper er rapportert hos pasienter som er behandlet med tramadol innenfor de anbefalte doseringsnivåene. Risikoen kan være økt hvis doseringen av tramadol overskrider den anbefalte maksimale døgndosen (400 mg) (1).
En retrospektiv kohortstudie viste en krampeinsidens på 0,87 % blant 9218 tramadolbrukere sammenlignet med 0,24 % blant 37 232 ikke-brukere. Pasienter som brukte tramadol hadde i større grad andre disponerende faktorer samt høyere bruk av medikamenter som kunne interagere med tramadol. Av 38 meldinger om kramper i forbindelse med bruk av tramadol, ble bare åtte bekreftet klinisk. I syv av disse tilfellene ble pasientene samtidig behandlet med antidepressiva eller andre medikamenter som senker krampeterskelen (5).
En oversiktsartikkel viser til det at mellom 1997 og 2017 ble registrert i overkant av 30 000 bivirkningsmeldinger på tramadol i bivirkningsdatabasen til U.S Food and Drug administration (FDA), der 7 % av tilfellene gjaldt kramper. Eventuell forekomst av disponerende faktorer for kramper diskuteres imidlertid ikke (6).
Amitriptylin og kramper
Ifølge preparatomtalen til amitriptylin er kramper klassifisert som en mindre vanlig bivirkning, rapportert hos 1:1000 – 1:100 pasienter (2). Alle sykliske antidepressiva kan senke krampeterskelen. Risikoen for krampeanfall er direkte relatert til serumnivået og er mer sannsynlig ved bruk av høye doser (og ved overdosering) (7). UpToDate angir at amitriptylin har en anfallsrate på 1-4 % ved doser fra 250 mg til 450 mg daglig, med litt variasjon fra studie til studie (7). Bruk av amitriptylin hos pasienter med depresjon (og en dose på under 100 mg daglig) har ikke vist økt risiko for krampeanfall (8), og risiko for kramper er liten hos pasienter som har brukt opptil 200 mg amitriptylin daglig (9).
Hva er risikoen for krampeanfall ved samtidig bruk av tramadol og amitriptylin
Risiko for krampeanfall ved samtidig bruk av amitriptylin og tramadol er ikke tallfestet. Mulige interaksjoner mellom tramadol og amitriptylin er basert på teoretisk grunnlag og kasusrapporter ved bruk av tramadol og antidepressiva generelt (3, 4). Ved søk i Pubmed og Embase med søkeordene tramadol, amitriptyline, seizures og serotonin syndrome har vi funnet fem kasuistikker som omtaler serotonergt syndrom ved samtidig bruk av tramadol og amitriptylin i lag med andre serotonerge legemidler, men ingen som rapporterer krampeanfall.
Spørsmålsstiller opplyser at pasienten bruker kvetiapin i tillegg til tramadol og amitriptylin. Kveitapin er også et legemiddel som det anbefales å utvise forsiktighet ved bruk hos pasienter med kjent nedsatt krampeterskel, bruk av ytterligere legemidler som senker krampeterskelen, stort alkoholinntak og/eller rusmisbruk (10, 11).
Førerkortveilederen
Det er statsforvalteren som behandler spørsmål om sykdom eller medikamentbruk og førerkortforskriftenes helsekrav der pasient eller lege er i tvil om helseforskriftene er oppfylt. Helsekrav er ikke oppfylt dersom alkohol, rusmidler eller legemidler brukes i et omfang og på en måte som fører til helsesvekkelse med økt trafikksikkerhetsrisiko (12). Tramadol, amitriptylin og kvetiapin er alle legemidler som kan føre til søvnighet, svimmelhet og nedsatt reaksjonsevne, og alle har følgelig advarsler relatert til bilkøyring (1, 2, 11). Langvarig behandling med opioider er forenlig med føring av motorvogn i førerkortgruppe 1 under gitte forutsetninger (13). Hvorvidt også risiko for krampeanfall skal tas til etterretning ved vurdering av helseattest hos pasienter som bruker disse legemidlene i kombinasjon bør ses i sammenheng med kjent nedsatt krampeterskel (som tidligere krampeanfall og/eller hodeskader), doseendringer, bruk av høye doser, og bruk av ytterligere legemidler som senker krampeterskelen.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tramadol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2021).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sartotex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. april 2022).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 10. mai 2022).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 10. mai 2022).
- Gardner JS, Blough D et al. Tramadol and seizures: a surveillance study in a managed care population. Pharmacotherapy 2000; 20 (12): 1423-31
- Hassamal S, Miotto M et al. Tramadol: Understanding the risk of serotonin syndrome and seizures. Am J Med 2018; 131(11): 1382.e1-1382.e6.
- Hirsch M. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administration, and side effects. Version 36.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. desember 2020).
- Gardner JS et al. Tramadol and seizures: a surveillance study in a managed care population. Pharmacotherapy 2000; 20 (12): 1423-31.
- Pisani F, Oteri G et al. Effects of psychotropic drugs on seizure threshold. Drug Saf 2002; 25(2): 91-110.
- Lexicomp in UpToDate. Quetiapine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. mai 2022).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. februar 2022).
- Helsedirektoratet. Førerkortveilederen. https://www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 21. januar 2021).
- Helsedirektoratet. Midler som kan påvirke kjøreevnen. https://www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 9. november 2020).