Frågedatum: 2022-05-19

RELIS database 2022; id.nr. 7015, RELIS Nord-Norge

Metformin og graviditet ved PCOS

Fråga: Henvendelse fra lege: En kvinne som bruker metformin 850 mg x 1 for eggløsning ved polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har blitt spontant gravid. Det er nå spørsmål om hvorvidt man bør seponere eller ikke. Har det kommet noe mer data på dette etter svar fra juni 2020 hvor man anbefaler seponering?

Sammanfattning: I følge gjeldende norske og internasjonale anbefalinger bør kvinner som bruker metformin for å indusere eggløsning ved PCOS seponere behandlingen når graviditet inntreffer. Det er ikke klare holdepunkter for at behandling med metformin har nytteverdi hos denne pasientgruppen, og langtidseffekter hos barn eksponert under svangerskapet er i liten grad undersøkt. Dokumentasjonen som finnes på området er imidlertid ikke entydig, og det kan derfor ikke utelukkes at enkelte kvinner med PCOS kan ha nytte av metformin-behandling under svangerskapet. Dette må i så fall vurderes individuelt.

Svar: Gjeldende anbefalinger Som henvist til i spørsmålsteksten svarte RELIS i 2020 på spørsmål om bruk av metformin hos gravide med PCOS. Her ble det blant annet konkludert med at det hos kvinner med PCOS er anbefalt å seponere metformin ved konstatert graviditet. Det er sparsomt med data på effekten av fortsatt bruk av metformin videre i graviditeten og ikke godt dokumenterte effekter på forekomsten av spontanabort (1).

Norsk veileder i gynekologi ble sist oppdatert i 2021. Denne angir at bruk av metformin øker ovulasjonsraten og sjansen for graviditet hos kvinner med PCOS, men at metformin ikke ser ut til å redusere spontanabortfrekvensen, og bør seponeres når graviditet konstateres (2). Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) anbefaler i samsvar med dette også at metformin bør seponeres ved erkjent graviditet. Her angis det imidlertid i tillegg at metformin reduserer risikoen for sene aborter og for tidlige fødsler hos kvinner med PCOS, men det anbefales likevel at metformin kun bør brukes i spesielle tilfeller med økt risiko for sene aborter og premature fødsler i samråd med spesialist og velinformert kvinne. Det fremheves også at eksponering under svangerskap øker risiko for overvekt hos barn ved 8-årsalder, og at behandlingen ikke har effekt på utvikling av svangerskapsdiabetes (3). Det fremkommer ikke at dokumentasjon på området er noe motstridende.

UpToDate anbefaler ikke bruk av metformin for å redusere risiko for svangerskapskomplikasjoner som spontanabort («pregnancy loss») eller svangerskapsdiabetes hos kvinner med PCOS. Det henvises også til studier som ikke har vist signifikant effekt av metformin på preeklampsi eller for tidlig fødsel, samt at eksponering for metformin i første trimester kan være assosiert med overvekt hos barn i 4-årsalderen (4).

Nyere publikasjoner
Til tross for at dokumentasjon på bruk av metformin hos gravide med PCOS er forholdsvis omfattende, er det fortsatt ikke avklart hvorvidt metformin kan påvirke mors helse og svangerskapsutfall. Metformin er ikke forbundet med teratogene effekter, men langtidseffekter hos intrauterint eksponerte barn er ikke godt undersøkt. Det er generelt utfordrende å gjennomføre studier på bruk av metformin ved PCOS da flere konfunderende faktorer knyttet til mors helsetilstand, deriblant PCOS, diabetes og fedme, i seg selv kan påvirke svangerskapsutfallet (5).

Forfatterne av en forholdsvis ny og omfattende oversiktsartikkel konkluderer med at det ikke er grunnlag for å anbefale bruk av metformin under svangerskapet kun med intensjon om å redusere svangerskapskomplikasjoner hos kvinner med PCOS. Ut fra tilgjengelig dokumentasjon synes metformin ikke å redusere risiko for spontanabort eller svangerskapsdiabetes, eller påvirke fødselsvekt, men kan derimot potensielt være assosiert med økt BMI og fedme hos intrauterint eksponerte barn. Behandling med metformin hos kvinner med PCOS kan trolig gi ulik risikoprofil avhengig av blant annet genetiske faktorer, og det kan derfor være forsvarlig å tilby behandling til enkelte kvinner basert på vurdering av individuell risiko og symptombilde. Forfatterne viser til at selv om det ikke er klare holdepunkter for en nytteeffekt, er det heller ikke sikkert påvist at bruk hos denne pasientgruppen signifikant øker risiko for negative effekter (5).

Det er nylig (2022) publisert en større metaanalyse på bruk av metformin under graviditet hos kvinner med PCOS. Denne inkluderte 18 randomiserte placebokontrollerte studier med til sammen 2461 kvinner med PCOS, hvor forfatterne analyserte effekt av kontinuerlig bruk av metformin under svangerskap og påvirkning av blant annet metabolsk profil hos mor samt svangerskapsrelaterte utfall. Bruk av metformin under graviditet var signifikant assosiert med lavere risiko for svangerskapskomplikasjoner som hypertensjon, makrosomi og tidlig fødsel, samt forbedret insulinresistens hos mor. Metformin hadde derimot ikke effekt på risiko for svangerskapsdiabetes, spontanabort eller dødfødsler. Bruk av metformin hos mor syntes også å øke barnets nivå av kjønnshormonbindende globulin (SHBG), gi økt hodeomkrets ved fødsel samt høyere BMI hos barnet på sikt. Forfatterne konkluderer med at metformin ifølge analysen kan redusere risiko for enkelte svangerskapskomplikasjoner, men at barnets nivå av kjønnshormoner og BMI potensielt kan påvirkes. De understreker at studiene inkludert i analysen er av varierende kvalitet og at få har undersøkt langtidseffekter hos barnet. Det er derfor vanskelig å trekke sikre konklusjoner, og det er behov for større studier av god kvalitet (6).

Vi nevner også at det nettopp er publisert en svensk populasjonsbasert studie der svangerskapsutfall og utvikling hos barnet ble undersøkt hos kvinner med og uten PCOS og med og uten bruk av metformin. Denne inkluderte totalt over 685 000 kvinner, hvor metformin ble forskrevet hos henholdsvis 347 og 870 kvinner med og uten PCOS. Resultatene viste at maternal PCOS i seg selv øker risiko for preeklampsi, tidlig fødsel, lav fødselsvekt og fedme hos barna, og at metformin syntes å redusere denne risikoen. Bruk av metformin hos kvinner med PCOS var i denne studien ikke assosiert med utvikling av fedme hos barna. Fedme var imidlertid vanligere hos barn eksponert for metformin når mødrene brukte metformin for annen indikasjon enn PCOS. Forfatterne påpeker at andre tilstander relatert til PCOS, som insulinresistens og diabetes, kan være av betydning for effekten av metformin på både mor og barn, og at effekten også kan være avhengig av genetiske og miljørelaterte faktorer. De anbefaler videre at resultatene tolkes med forsiktighet (7).

De to overnevnte studiene vil etter vår vurdering ikke svekke gjeldende anbefaling om at metformin brukt for å indusere eggløsning ved PCOS som hovedregel bør seponeres når graviditet konstateres.

1. RELIS database 2020; spm.nr. 6189, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Veileder i gynekologi (2021). Polycystisk ovariesyndrom. https://www.legeforeningen.no/ (Lest: 12. mai 2022).
3. Norsk elektronisk legehåndbok. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS). https://legehandboka.no/ (Sist endret: 1. september 2021).
4. Barbieri RL, Ehrmann DA. Metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. april 2021).
5. Raperport C, Chronopoulou E et al. Effects of metformin treatment on pregnancy outcomes in patients with polycystic ovary syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab 2021; 16(2): 37-47.
6. Zhu D, Chen Y et al. Effects of metformin on pregnancy outcome, metabolic profile, and sex hormone levels in women with polycystic ovary syndrome and their offspring: a systematic review and meta-analysis. Ann Transl Med 2022; 10(7): 418.
7. Fornes R, Simin J et al. Pregnancy, perinatal and childhood outcomes in women with and without polycystic ovary syndrome and metformin during pregnancy: a nationwide population-based study. Reprod Biol Endocrinol 2022; 20(1): 30.