Frågedatum: 2022-05-24

RELIS database 2022; id.nr. 7023, RELIS Nord-Norge

Effekt og virketid av paracetamol ved intravenøs versus peroral administrering

Fråga: Spørsmål fra sykehuslege. Virker paracetamol kortere dersom det gis intravenøst sammenlignet med peroralt? Er effekten av 1 g paracetamol kortere og raskere/sterkere ved intravenøs administrasjon sammenlignet med peroral administrasjon?

Sammanfattning: Ved intravenøs administrering av paracetamol er maksimal plasmakonsentrasjon høyere og inntreffer raskere enn ved peroral administrering. Generelt er effektvarigheten angitt å være lik ved begge administrasjonsformene. Studier har vist at intravenøs administrering gir raskere feberkontroll og mulig raskere smertelindring initialt ved akutt smerte ved noen kliniske tilstander, men etter de første 2 timene er det ikke vist forskjell i antipyretisk og analgetisk effekt. Vi gjør imidlertid oppmerksom på at paracetamol brukes for smerter ved mange ulike tilstander, som teoretisk kan gi ulike effekt-tid-forhold ved intravenøs og peroral administrasjon, og hvor effekt ikke nødvendigvis korrelerer med serumkonsentrasjonen av paracetamol. Klinikere må være oppmerksom på at redusert ventrikkeltømming kan påvirke absorpsjon ved peroral administrering.

Svar: Farmakokinetikk Paracetamol kan administreres intravenøst, peroralt eller rektalt. Biotilgjengeligheten ved peroral administrering varierer mellom 60 og 100 %. Ifølge Norsk legemiddelhåndbok er hastigheten (tid til absorpsjon) avhengig av ventrikkeltømming, ettersom absorpsjonen skjer i tynntarm (1). I forlengelsen poengterer Legemiddelhåndboken at paracetamol er mindre egnet ved ventrikkelretensjon (1).

Det er gjennomført flere studier hvor ulike forfattergrupper har studert likheter og forskjeller mellom ulike administrasjonsformer med paracetamol. Generelt er maksimal plasmakonsentrasjon høyere ved intravenøs enn ved peroral administrasjon ved sammenlignbare doser, og observeres mot slutten av 15-minutters-infusjonen ved intravenøs administrering og etter ca. 60 minutter ved peroral administrering (2-6). Hovedforklaringen på en høyere maksimal konsentrasjon er at mer legemiddel gjøres systemisk tilgjengelig på kortere tid ved intravenøs enn ved peroral administrering. Etter ca. 2 timer overlapper plasmakonsentrasjonskurvene for de to administrasjonsformenene. Herfra er det lik halveringstid i eliminasjonsfasen (4, 5). Se figur 2 i Singla og medarbeidere for visualisering av konsentrasjon-tid-kurver over 6 timer (4, vedlagt). Til sammenligning rapporterte Weisthuizen og medarbeidere konsistent høyere plasmakonsentrasjoner over hele studieperioden på 4 timer ved intravenøs versus peroral administrering, men forskjellene var mindre markant etter 2,5 timer (6).

En klinisk studie av 22 friske frivillige forsøkspersoner viste at absorpsjonen av paracetamol fra tynntarm ble redusert dersom peroral paracetamol ble ko-administrert med morfininjeksjoner. Ved seponering av morfin økte konsentrasjonen av paracetamol kraftig, hvilket indikerer opphopning av paracetamol på grunn av redusert ventrikkeltømming ved ko-administrering med morfin. Farmakokinetikken til intravenøst administrert paracetamol ble imidlertid ikke påvirket av ko-administrering med morfin (7). Ved overgang til peroral dosering av paracetamol (eller generell bruk av paracetamol per os) hos pasienter som samtidig behandles med opioider, kan peristaltikkhemmingen representere et potensielt legemiddelrelatert problem hvor den analgetiske effekten av paracetamol blir redusert. Vi har i denne utredningen ikke spesifikt sett på dette i detalj, men bemerker altså dette generelt.

Farmakodynamikk
Virkningsmekanismene for paracetamol er enda ikke er fastslått, men synes å være dels lik og dels ulik den for NSAID. Effekten medieres både via sentrale (bl.a. svak COX-2-hemming og stimulering av serotonerg smertehemming) og perifere mekanismer (bl.a. svak COX-2-hemming i sentralnervesystemet), mens den antipyretiske effekten medieres via hypothalamus (1).

Oppslagsverket LexiComp i Uptodate angir at paracetamol ved intravenøs administrering har effekt etter 5-10 minutter, med maksimal effekt etter én time. Til sammenligning oppnås effekt etter i underkant av én time ved peroral administrering. Ved feber har intravenøs administrering av paracetamol virkning i løpet av 30 minutter. Effekten av paracetamol er oppgitt å være 4-6 timer ved både intravenøs og peroral administrering (8). Fordi paracetamol har flere ulike indikasjoner, kan det imidlertid være hensiktsmessig å vurdere tid til effekt og varighet av effekt ved ulike kliniske tilstander og settinger.

Behandling av akutt smerte
I to eldre randomiserte, dobbelblindete kliniske studier ble effekten av intravenøs og peroral administrasjon av 1 g paracetamol sammenlignet for indikasjonen akutt smerte i en postoperativ setting. Intravenøs administrering ga raskere og bedre smertelindring i de første 4 timene enn peroral administrering hos 323 pasienter operert for hallux valgus. Etter 4 timer var det imidlertid ingen forskjell i effekt (9). Intravenøs administrering ga raskere smertelindring også blant totalt 175 pasienter som fikk visdomstannkirurgi, men peroral administrering ga smertelindring av noe lengre varighet (10).

En randomisert og dobbeltblindet klinisk studie fra 2018 sammenlignet intravenøs og peroral administrering av 1 g paracetamol for akutt smerte hos 87 voksne pasienter i et australsk akuttmottak. Pasientene ble inkludert i studien om de hadde smerter 5 minutter etter å ha mottatt minst én dose av et opioid intravenøst. Forfatterne fant ingen statistisk signifikant forskjell i smerter mellom gruppene, målt med visuell analog skala (VAS) etter 30 minutter, som var det primære endepunktet. Det var heller ingen forskjell i VAS over hele oppfølgingstiden på 4 timer, og ingen forskjeller i sekundære endepunkt som rescue-analgetika, behov for opioider, bivirkninger, pasienttilfredshet, eller tid i akuttmottaket. Forfatterne rapporterte ikke den bakenforliggende årsaken til smertene hos pasientene (11).

I enn britisk kasus-kontroll-studie av pasienter med akutte og moderate til alvorlige smerter ble prehospital administrasjon av 1 gram paracetamol intravenøst ( n=40) og peroralt ( n=40) sammenlignet. Studien viste at i en ambulansesetting hadde gruppen som mottok paracetamol intravenøst signifikant bedre smertelindrende effekt enn gruppen som mottok paracetamol peroralt. Denne studien hadde dog metodiske svakheter, deriblant var ikke behandlingen randomisert og gruppen som fikk paracetamol intravenøst hadde initialt sterkere smerter og flere hadde abdominale smerter enn gruppen som fikk paracetamol peroralt. Forfatterne rapporterte ikke heller ikke tid fra paracetamol ble administrert til smerteregistrering (12).

Profylaktisk behandling av postoperativ smerte
Vi har funnet tre systematiske oversiktsartikler som inkluderte randomiserte, kontrollerte studier som sammenlignet intravenøs og peroral administrering av paracetamol, med postoperativ smerte som endepunkt (13-15). Paracetamol ble administrert perioperativt (før, under eller etter operasjonen) og i smerteprofylaktisk hensikt i de fleste tilfellene. Overordnet var konklusjonen at intravenøs administrering ikke er overlegen peroral administrering, men kvaliteten på studiene som ble inkludert i oversiktsartiklene ble vurdert som lav. Til tross for manglende overlegenhet når det gjelder analgetisk effekt, ble det trukket frem at intravenøs administrering er å foretrekke i situasjoner hvor pasienten har dysfagi, gastrointestinal malabsorpsjon, postoperativ ileus eller andre kontraindikasjoner for peroral administrasjonsmåte (14).

Feber
En eksperimentell studie fra 2011 randomiserte 105 friske, unge menn i to grupper som fikk intravenøst versus peroralt administrert paracetamol. Begge gruppene ble eksponert for Escherichia coli-endotoksin for å fremkalle feber. Temperaturen ble registrert jevnlig over seks timer. Gruppen som fikk paracetamol intravenøst hadde raskere reduksjon i temperatur enn gruppen som fikk paracetamol peroralt, men etter to timer og ut oppfølgingsperioden var det ikke statistisk signifikante forskjeller i temperatur mellom gruppene (16).

1. Norsk legemiddelhåndbok. L20.1.1.2 Paracetamol. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 3. mai 2022).
2. Statens legemiddelverk. SPC Paracetamol B. Braun. https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 24. oktober 2019)
3. Statens legemiddelverk. SPC Panodil. https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 6. august 2020)
4. Singla NK, Parulan C et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetic parameters after single-dose administration of intravenous, oral, or rectal acetaminophen. Pain Pract 2012; 12(7): 523-32.
5. Rawlins MD, Henderson DB et al. Pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11(4): 283-6.
6. van der Westhuizen J, Kuo PY et al. Randomised controlled trial comparing oral and intravenous paracetamol (acetaminophen) plasma levels when given as preoperative analgesia. Anaesth Intensive Care 2011; 39(2): 242-6.
7. Raffa RB, Pawasauskas J et al. Pharmacokinetics of oral and intravenous paracetamol (acetaminophen) when co-administered with intravenous morphine in healthy adult subjects efficacy. Clin Drug Investig 2018; 38(3): 259-268.
8. Lexicomp in UpToDate. Acetaminiphen: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. mai 2022).
9. Jarde O, Boccard E. Parenteral versus oral route increases paracetamol efficacy. Clin Drug Invest 1997; 14: 474–81.
10. Moller PL, Sindet-Pedersen S et al. Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. Br J Anaesth 2005; 94(5): 642-8.
11. Furyk J, Levas D et al. Intravenous versus oral paracetamol for acute pain in adults in the emergency department setting: a prospective, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Emerg Med J 2018; 35: 163-8.
12. Charlton K, Limmer M et al. Intravenous versus oral paracetamol in a UK ambulance service: a case control study. Br Paramed J 2020; 5(1): 1-6.
13. Jibril F, Sharaby S et al. Intravenous versus oral acetaminophen for pain: systematic review of current evidence to support clinical decision-making. Can J Hosp Pharm 2015; 68(3): 238-47.
14. Cao Q, Fan C et al. Comparison of intravenous and oral administration of acetaminophen in adults undergoing general anesthesia. Pain Pract 2022; 22(3): 405-13.
15. Mallama M, Valencia A et al. A systematic review and trial sequential analysis of intravenous vs. oral peri-operative paracetamol. Anaesthesia 2021; 76(2): 270-76.
16. Peacock WF, Breitmeyer JB et al. A randomized study of the efficacy and safety of intravenous acetaminophen compared to oral acetaminophen for the treatment of fever. Acad Emerg Med 2011; 18(4): 360-6.