Metylfenidat med modifisert frisetting og innbyrdes styrkeproporsjonalitet

Fråga: Henvendelse fra lege: Vil det være noen forskjell på å dosere Ritalin (metylfenidat) kapsler med modifisert frisetting på 10 mg x 4 versus en kapsel på 40 mg? Det er bemerket her på kontoret at hvis man åpner kapslene så er det forskjellig størrelse på granulatene i 10 mg kapslene sammenlignet med 40 mg kapslene.

Sammanfattning: Tilgjengelig dokumentasjon tilsier inntak av fire 10 mg metylfenidat-kapsler med modifisert frisetting inntatt én gang daglig og på samme tid vil gi like plasmakonsentrasjonstopper som ved inntak av én kapsel med 40 mg. Når det gjelder størrelse på granulatkornene angir informasjon fra produsenten at det ikke skal være ulik størrelse, bare ulikt antall. Vi har oversendt problemstillingen til produsenten.

Svar: Ritalin kapsler med modifisert frisetting er sammensatt av en blanding hurigvirkende og modifisert granulat. Etter oral administrering, oppløses først det hurtigvirkende granulatet i kapselen og gir en initial maksimal plasmakonsentrasjon innen 1-2 timer. Metylfenidat som inngår i det modifiserte granulatet løses opp avhengig av pH etter noen timer og gir en ny topp i plasmakonsentrasjon 5-7 timer etter administrering. Preparatomtalen (SPC) gir ikke informasjon om forskjell i dosering ved ulike styrker av kapsler med modifisert frisetting, ei heller om det ulik størrelse på granulatene (1). Tidskurven for plasmakonsentrasjon av metylfenidat ved inntak av Ritalin kapsler er for øvrig svært lik den profilen som ses etter at to korttidsvirkende (konvensjonell formulering) Ritalin-tabletter som inntas med 4 timers intervall (1). I preparat gis det informasjon om bytte fra konvensjonell formulering til formulering med modifisert frisetting. Selv om dette ikke er direkte det spørsmålsstiller spør om, gir det likevel relevant informasjon også om proporsjonalitet mellom de ulike styrkene med modifisert frisetting.

Bytte fra konvensjonell formulering til depotformulering (1):

5 mg 2 ganger daglig av konvensjonell formulering tilsvarer 10 mg én gang daglig av formulering med modifisert frisetting

10 mg 2 ganger daglig av konvensjonell formulering tilsvarer 20 mg én gang daglig av formulering med modifisert frisetting

15 mg 2 ganger daglig av konvensjonell formulering tilsvarer 30 mg én gang daglig av formulering med modifisert frisetting

20 mg 2 ganger daglig av konvensjonell formulering tilsvarer 20 mg én gang daglig av formulering med modifisert frisetting

Dette betyr, etter vår vurdering, at fire kapsler av 10 mg metylfenidat-kapsler med modifisert frisetting inntatt én gang daglig (på samme tid) til tilsvarer 20 mg av konvensjonell formulering to ganger daglig. Dette igjen vil gi tilsvarende plasmakonsentrasjonstopper som for én kapsel med 40 mg.

Utvidet dokumentasjon
Vi har i arbeidet med denne saken undersøkt om det foreligger felles europeisk godkjenning, såkalt European Public Assessment Report (EPAR) for Ritalin med modifisert frisetting (2). EPAR-dokumentet gir informasjon utover SPC og er et detaljert dokument med informasjon om utvikling, produksjon og stabilitet av virkestoff og ferdig produkt, men det foreligger kun monografier for legemidler godkjent via European Medicines Agency (2). Ritalin er ikke godkjent etter slik prosedyre, men i forlengelsen av dette har vifunnet nederlandske myndigheters Public assement report av Ritalin kapsler med modifisert frisetting fra Novartis (3).

Her er følgende angitt:
The capsules contain a 50:50 mixture of white to off-white immediate release (IR) and delayed release (DR) beads that are roughly spherical in shape. The five strengths are dose proportional; the formulation of Ritalin LA is the same, differing only in the quantity of beads. Half of the dose is contained in immediate-release beads and half of the dose is contained in delayed-release beads. The release profile is achieved by film coating methylphenidate hydrochloride onto sugar spheres to produce immediate release beads. A portion of these immediate release beads are then coated with a polymeric film to effect the required delayed release or second pulse. The second pulse eliminates the need for a mid-day dose. A proportional amount of each type of beads based on assay values is encapsulated to produce 10 mg (5/5), 20 mg (10/10), 30 mg (15/15), 40 mg (20/20) and 60 mg (30/30) strengths.

Dette bekrefter at doseringen er proporsjonal og at det er mengden granulat (beads) av hver type som skiller de ulike kapselstyrkene fra hverandre. Det virker ikke som om det skal være ulik størrelse på granulatene i de ulike styrkene. Dokumentet fra Nederland er imidlertid noen år gammelt og det kan være gjort noe med produksjonsprosessen med tanke på observasjonen av ulik størrelse på granulatene i 10 mg versus 40 mg. Vi har derfor også kontaktet produsenten om den aktuelle observasjonen og oversender svar fra dem når det foreligger.

Referenser:

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ritalin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23.mai 2022)
2. European Medicines Agency (EMA). Medicines. European public assessment report (EPAR). https://www.ema.europa.eu/en/medicines. (Lest: 25. mai 2022).
3. Public Assessment Report. Scientific discussion. Ritalin modified-release capsules www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. (Publisert: 20. oktober 2016).