Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lovastatin og leverpåvirkning



Fråga: En kunde på et apotek spør om lovastatin kan gi økning av gamma-GT. Gamma-GT har økt fra 107 U/L i -94 til 239 U/L i -04. ALAT har derimot ikke steget, og farmasøyten er ikke kjent med om det foreligger målinger av ASAT. Kunden har brukt Mevacor® (lovastatin) i hele perioden. Han bruker også andre medisiner, men er kun interessert i informasjon om lovastatin. Farmasøyten ønsker informasjon om hvordan lovastatin virker på leveren, og hvorfor økning av leverenzymene er en bivirkning. Kunden er født i 1926, og farmasøyten lurer på om alder kan ha noen innvirkning. Kunden har ved én anledning også fått Lovastatin®, og farmasøyten spør om dette kan ha hatt betydning.

Svar: Lovastatin tilhører gruppen statiner og virker kolesterolsenkende ved å hemme enzymet HMG-CoA reduktase, som er et hastighetsbegrensende enzym i kolesterolbiosyntesen (1). Statiner er svært leverspesifikke og ser ut til å hemme kolesterolsyntesen i leveren i større grad enn i andre vev. Ca. 3% av pasientene som bruker statiner får en økning av leverenzymene ALAT (alanin aminotransferase) og ASAT (aspartat aminotransferase) på mer enn tre ganger øvre normalverdi (2). Som regel oppstår transaminasestigningen i løpet av det første behandlingsåret, er doseavhengig og går tilbake på tross av fortsatt behandling med statinet (2-4). Asymptomatisk økning av ASAT- og ALAT-nivåene er ikke unikt for statinene, men har også blitt observert for de fleste andre kolesterolsenkende midlene. Dette sammen med resultat fra dyrestudier tyder på at transaminasestigningen ikke skyldes en direkte effekt av legemidlene, men den kolesterolsenkende effekten per se (3,4). Noen forfattere angir at transaminasestigningen kan skyldes lekkasje av disse enzymene fra cellene på grunn av effekt på lipidene i cellemembranene (5,6). Produsentene for de ulike statinene anbefaler monitorering av leverenzymene før behandlingsstart og i løpet av behandlingen, og anbefaler seponering ved en vedvarende økning i transaminasenivåene som er høyere enn tre ganger øvre normalverdi (7). Disse anbefalingene er i tråd med internasjonale retningslinjer (4).

Lovastatin er det statinet som først kom på markedet. Dyrestudier hadde vist tilfeller av hepatisk nekrose hos kaniner og forbigående økning av ALAT hos hund og rotte. Kliniske studier i forkant av markedsføringen viste også forholdsvis høy frekvens av mindre økninger i leverenzymnivåene. Senere kliniske studier har indikert en noe lavere frekvens av transaminasestigning. Dette har trolig sammenheng med at pasientene i de tidlige studiene fikk høye doser lovastatin, som regel 80 mg/dag, og i mange tilfeller samtidig behandling med andre kolesterolsenkende legemidler (3,4).

I en studie over 48 uker (N=8245) var insidensen for forhøyede transaminaseverdier (> 3 øvre gense) 0,1% i placebogruppen og 0,1, 0,7, 0,6 og 1,5% blant pasientene som fikk henholdsvis 20 mgx1/dag, 40 mgx1/dag, 20 mgx2/dag og 40 mgx2/dag. Fire pasienter hadde forbigående symptomer som kvalme, magesmerter, anoreksi og slapphet. Denne studien bekrefter resultat fra andre studier om en doserelatert økning av ALAT. Ved 20 mg/dag er insidensen av økt ALAT på nivå med placebo, noe som indikerer at det kan eksistere en doseterskel for denne bivirkningen. Samme studie viste også mulig sammenheng mellom forhøyede transaminaser, daglig alkoholinntak, økende vekt og høyere basisnivå av ALAT (8).

På tross av at asymptomatisk transaminasestigning er en forholdsvis vanlig bivirkning ved bruk av lovastatin, ser alvorlig hepatotoksisitet imidlertid ut til å oppstå sjeldent. Enkelte forfattere har derfor diskutert hvorvidt de generelle anbefalingene om rutinemessig måling av transaminasene er hensiktsmessige (4). Verken kliniske studier før eller etter markedsføring har sannsynliggjort noen sammenheng mellom lovastatin, asymptomatisk transaminasestigning og klinisk hepatotoksisitet (4,6). Sporadiske tilfeller av ulike typer klinisk hepatotoksisitet er rapportert gjennom spontanrapporteringssystemene, og akutt leversvikt er angitt å forekomme med en insidens på 1:1,14 millioner pasientbehandlingsår (4). Selv om asymptomatisk transaminasestigning er en klasseeffekt for statinene, er det mindre som tyder på at dette er tilfelle for leverskader som akutt hepatitt. Enkelte pasienter som har utviklet hepatitt etter bruk av et statin har hatt god toleranse ovenfor et annet statin, men få pasienter har blitt undersøkt for kryssensitivitet ovenfor denne type bivirkninger (6,9). Det foreligger dermed for lite dokumentasjon til å gi noen konkrete anbefalinger om bytte til et annet statin ved mistanke om statinindusert hepatotoksisitet .

RELIS har ikke funnet holdepunkter for at det er noen sammenheng mellom økende alder og insidens for asymptomatisk økning av transaminasenivåene (10).

De fleste rapportene på transaminaseøkning etter bruk av lovastatin har benyttet ALAT som parameter, da denne er den mest leverspesifikke transaminasen. Gamma-GT (gamma-glutamyltransferase) er sjelden nevnt, og RELIS har ikke funnet opplysninger som tyder på at økning i gamma-GT uten samtidig økning i ALAT (og/eller ASAT) er spesielt assosiert med bruk av lovastatin. Generelt og uavhengig av lovastatinbruk kan moderate stigninger i gamma-GT (2-5 ganger øvre referansegrense) ses ved infeksiøs hepatitt, cirrhose, levermetastaser, fettlever og alkohol- og legemiddelforgiftninger. Mindre stigninger kan skyldes enzyminduserende legemidler eller alkohol og kan ses ved leverstuvning (11). RELIS kan dermed ikke angi hvorvidt bruk av lovastatin ligger til grunn for den aktuelle pasientens økning av gamma-GT nivå. Vi vil anbefale at kunden diskuterer dette med fastlegen sin, som trolig har tilgang til ytterligere opplysninger om pasienten og som dermed har bedre grunnlag for å kunne vurdere måleresultatene.

RELIS mener at det ikke skulle være grunn til å mistenke generisk substitusjon som mulig forklaring på pasientens gamma-GT forhøyning. Hjelpestoffene i de to generika-preparatene er stort sett de samme med unntak av to fargestoffer, patentblått (E131) i Mevacor® og indigotin (E132) i Lovastatin® (1,12). Vi har ikke funnet opplysninger om at disse kan påvirke gamma-GT.

Konklusjon
Lovastatin kan, i likhet med andre statiner, gi asymptomatisk økning i nivåene av ALAT og ASAT som trolig er knyttet til den kolesterolsenkende effekten per se. Få tilfeller av klinisk hepatotoksisitet er rapportert, men nasjonale og internasjonale retningslinjer anbefaler monitorering av transaminasene før og i løpet av behandling med lovastatin og andre statiner.

RELIS har ikke funnet at økning i gamma-GT nivå uten samtidig økning i nivåene av ALAT og/eller ASAT er spesielt assosiert med lovastatin, og vi kan dermed ikke angi om bruk av lovastatin har sammenheng med pasientens prøveresultat.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mevacor®. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 08.07.2000).
  2. Gotto AM. Safety and statin therapy. Reconsidering the risks and benefits. Arch Intern Med 2003; 163: 657-9.
  3. Parra JL, Reddy KR. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Clin Liver Dis 2003; 7: 415-33.
  4. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002; 89: 1374-80.
  5. Bolego C et al. Safety considerations for statins. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 637-44.
  6. Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus "transaminitis"- myositis versus "CPKitis". Am J Cardiol 2002; 89: 1411-3.
  7. Felleskatalogen 2004
  8. Bradford RH et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results. Arch Intern Med 1991; 151: 43-9.
  9. Gershovich OE, Lyman AE. Liver function test abnormalities and pruritus in a patient treated with atorvastatin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24: 150-4.
  10. LaRosa JC et al. Cholesterol lowering in the elderly. Results of the cholesterol reduction in seniors program (CRISP) pilot study. Arch Intern Med 1994; 154: 529-39.
  11. Stakkestad JA, Åsberg A, redaktører. Brukerhåndbok i klinisk kjemi 1996; 1.utg.: 158-9.
  12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lovastatin®. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22.02.2003).