Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Autonom dysfunksjon og polynevropati etter bruk av ribavirin og peginterferon alfa-2b



Fråga: Henvendelse fra sykehuslege. En pasient brukte Rebetol (ribavirin) og PegIntron (peginterferon alfa-2b) i ett år. Samme år fikk pasienten autonom dysfunksjon med mye svetting. Omtrent 20 år senere fikk hun symptomer på polynevropati. Hva kjenner man til potensialet for at disse legemidlene kan utløse autonom dysfunksjon og polynevropati?

Sammanfattning: Overdreven svetting er en vanlig bivirkning av peginterferon alfa-2b og ribavirin, men vi finner ikke litteratur som beskriver utvikling av polynevropati flere tiår etter avsluttet behandling, som i pasientens tilfelle. Autonom dysfunksjon og perifer nevropati kan være ekstrahepatiske manifestasjoner av kronisk hepatitt C-infeksjon i seg selv.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Svar: Ribavirin og peginterferon alfa-2b brukes i kombinasjon hos pasienter med kronisk hepatitt C (1,2). Sistnevnte markedsføres imidlertid ikke lenger i Norge etter at produsenten i 2021 trakk peginterferon alfa-2b fra markedet av kommersielle årsaker (2). I preparatomtalene oppgis bivirkninger som er rapportert i kliniske studier eller ved overvåkning etter markedsføring hos voksne pasienter, der legemidlene er gitt enten som monoterapi (peginterferon alfa-2b) eller som kombinasjonsbehandling (ribavirin og interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b) (1,2).

Overdreven svetting og autonom dysfunksjon
Preparatomtalen til ribavirin angir at økt eller overdreven svetting og varmeintoleranse er en vanlig rapportert bivirkning hos pasienter som bruker legemiddelet (opptil 1 av 10 brukere) (1). Preparatomtalen til peginterferon alfa-2b angir også at økt svetting og varmeintoleranse er en vanlig rapportert bivirkning (opptil 1 av 10 brukere) (2). Autonom dysfunksjon er ikke nevnt spesifikt i preparatomtalene. Imidlertid rapporteres også en omfattende liste av andre symptomer, for eksempel rødme, hypo- og hypertensjon, palpitasjoner, takykardi, synkope, tåkesyn og forstoppelse, som vanlige bivirkninger ved bruk av disse to legemidlene (1,2). Det kan ikke utelukkes at disse symptomene henger sammen med autonom dysfunksjon, men de kan også ha andre organspesifikke årsakssammenhenger, for eksempel endringer i thyroideafunksjon.

Oppslagsverket Micromedex rapporterer en insidens på 6 % for økt svette (diaforese) ved monoterapi med peginterferon alfa-2b og 11 % ved kombinasjon med ribavirin. Insidenstallene stammer fra to kliniske studier med totalt ca. 1600 pasienter som fikk behandling i 48 uker og ble fulgt opp 24 uker etter avsluttet behandling (3).

En prospektiv observasjonsstudie av voksne pasienter med kronisk hepatitt C (n=22) sammenlignet variabilitet i hjertefrekvens og baroreflekssensitivtet, som er mål på autonom dysfunksjon, før, under og etter behandling med ribavirin og peginterferon alfa-2a eller -2b. De første 12 ukene ble den autonome funksjonen verre, for deretter å bedres, og ende på samme nivå som før behandlingsstart. Forfatterne av studien spekulerte i om autonom dysfunksjon hos pasienter med kronisk hepatitt C kan være knyttet til endringer i immunstatus og en immunmodulerende effekt av interferon alfa (4).

Polynevropati
I preparatomtalene angis det at nevropati og perifer nevropati er en mindre vanlig bivirkning (flere enn 1 per 1000 og færre enn 1 per 100 brukere) ved bruk av ribavirin og peginterferon-alfa-2b (1,2). Det spesifiseres i preparatomtalen til peginterferon alfa-2b at risikoen er høyere ved samtidig bruk av telbuvidin (2). Vi har ikke funnet omtaler av polynevropati i oppslagsverket Micromedex for verken ribavirin eller peginterferon alfa-2b.

Imidlertid har vi identifisert fire kasuistikker som beskriver utvikling av forbigående polynevropati hos pasienter (n = 4 menn) under behandling med peginterferon alfa-2b, enten som monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin (5-8). Polynevropati-symptomene debuterte 4-5 måneder inn i behandlingen, og var dominert av perifer muskelsvakhet og demyeliniserende nerveskader, som ved kronisk demyeliniserende polynevropati. Én pasient utviklet autoantistoffer (6). Alle pasientene ble bedre etter seponering av legemidlene og behandling med plasmaferese eller immunglobuliner (5-8). Vi har ikke funnet kasuistikker som beskriver utvikling av polynevropati etter endt behandlingsperiode.

Langtidsbivirkninger av ribavirin og peginterferon alfa-2b
RELIS har flere ganger tidligere utredet henvendelser fra helsepersonell om langtidsbivirkninger (blant annet hodepine, myalgi, artralgi, asteni, sarkoidose) flere år etter bruk av enten ribavirin, peginterferon alfa-2b eller kombinasjonen av disse (9-12). Ingen av disse omtaler autonom dysfunksjon eller polynevropati, men det bemerkes på generelt grunnlag at siden oppfølgingstiden i kliniske studier som oftest er kort, er det en utfordring at man ikke får sett eventuelle langtidsbivirkninger. Imidlertid har interferoner vært brukt i flere tiår, og langtidsbivirkninger – som polynevropati – burde vært beskrevet i kildene vi har undersøkt dersom de var godt kjente. Vi bemerker også at generelt er bivirkninger klassifisert etter hyppighet og ikke etter tid mellom oppstart av legemiddelet og debut av bivirkningene.

WHOs bivirkningsdatabase
Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag i underkant av 50 rapporter om polynevropati som mistenkt bivirkning av ribavirin eller peginterferon alfa-2b. Rapportene inneholder begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng mellom bruk av ribavirin eller peginterferon alfa-2b og polynevropati (13*).

Legemiddelbivirkning eller ekstrahepatisk manifestasjon?
Spørsmålsstiller har ikke spesifisert hvilken tilstand pasienten har fått ribavirin og peginterferon alfa-2b for, men vi legger til grunn at det er kronisk hepatitt C ettersom ribavirin og peginterferon alfa-2b begge har kronisk hepatitt C som eneste godkjente indikasjon (1,2). Et viktig poeng som således ikke må oversees er at kronisk hepatitt C-infeksjon i seg selv kan forårsake nevrologiske komplikasjoner. For eksempel er autonom dysfunksjon beskrevet hos pasienter med kroniske leversykdommer av ulike etiologier. Vi har funnet én kasus-kontroll-studie av voksne pasienter med kronisk hepatitt C som ikke hadde startet med antiviral behandling (n=45) og friske kontroller (n=40), som fant lavere variabilitet i hjertefrekvens og baroreflekssensitivitet hos førstnevnte, hvilket indikerer autonom dysfunksjon (14). En oversiktsartikkel slår fast at perifer nevropati er den vanligste nevrologiske komplikasjonen ved hepatitt C-infeksjon, med en prevalens mellom 8 og 11 %. Dette sees ofte sammen med kryoglobuliner i serum, som hyppig ledsager kronisk hepatitt C (15).

Melde som mistenkt bivirkning?
RELIS minner om at bivirkninger meldes ved mistanke. Det er tilstrekkelig at den som melder mener det kan være sammenheng med bruk av et eller flere legemidler. Det er ikke krav om at en slik sammenheng er bevist. Dette kan gjøres på melde.no.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rebetol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 13. Desember 2021).
  2. European Medicines Agency. Product information (SPC) PegIntron. https://www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 13. juni 2021).
  3. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Peginterferon alfa-2b. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. november 2021).
  4. Osztovits J, Horvath E et al. Reversible autonomic dysfunction during antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C virus infection: Anti-HCV therapy and autonomic function. Hepat Mon 2011; 11(2): 114-8.
  5. Bassetti BR, Trés ES et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy after treatment with pegylated interferon alpha 2b in a patient with HIV/HCV coinfection: case report. Rev Soc Bras Med Trop 2010; 43(1): 89-91. Kun tilgang på abstract på engelsk.
  6. Kato-Motozaki Y, Komai K et al. Polyethylene glycol interferon alpha-2b-induced immune-mediated polyradiculoneuropathy. Inter Med 2009; 48(7): 569-72.
  7. Shiga K, Tanaka E et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy due to the administration of pegylated interferon a-2b: a neuropathology case report. Intern Med 2012; 51(2): 217-21.
  8. Meriggioli MN, Rowin J. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy after treatment with interferon-alpha. Muscle Nerve 2000; 23(3): 433-5.
  9. RELIS database 2021; spm.nr. 15085, RELIS Vest. (www.relis.no)
  10. RELIS database 2005; spm.nr. 3115, RELIS Vest. (www.relis.no)
  11. RELIS database 2004; spm.nr. 2385, RELIS Sør. (www.relis.no)
  12. RELIS database 2004; spm.nr. 2491, RELIS Sør. (www.relis.no)
  13. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 7. juli 2022).
  14. Osztovits J, Horváth T et al. Chronic hepatitis C virus infection associated with autonomic dysfunction Liver Int 2009; 29(10): 1473-8.
  15. Acharya JN, Pacheco VH. Neurologic complications of hepatitis C. Neurologist 2008; 14(3): 151-6.