Urinretensjon ved bruk av escitalopram og kvetiapin

Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Det gjelder en tenåring med depresjon og generalisert angst som har vært medisinert med Cipralex (escitalopram) 20 mg x 1 og Seroquel (kvetiapin) 50 mg x 1 i et drøyt år med god effekt. Det er nylig gjennomført ultralyd av urinveier og cystoskopi, hvor det ble påvist hydroureter. Pasienten har redusert sensorisk funksjon og kjenner ikke at blæren inneholder over 600 ml urin. Pasienten går svært sjelden på do i løpet av dagen, men tisser ved vannlatingstrang. For kvetiapin er urinretensjon angitt som mindre vanlig bivirkning, og escitalopram kan også gi urinretensjon. Jeg vurderer det derfor slik at pasienten går konstant med overfylt blære og at hydroureter er betinget i det. Pasienten har normalt nivå av kreatinin på 65. Kvetiapin vil trolig være mulig å trappe ned og seponere, men alle SSRI som er aktuelle for pasienten synes å kunne gi urinretensjon. Takknemlig for innspill når det gjelder eventuelt skifte til annet SSRI som vil gi mindre risiko for urinretensjon.

Sammanfattning: Dokumentasjonen på relativ risiko for urinretensjon ved bruk av antidepressiver er generelt begrenset, spesielt innad i gruppen SSRI, og det er dermed vanskelig å gi noe evidensbasert råd.

Pasienten bruker to legemidler, som begge potensielt kan gi urinretensjon. Teoretisk vil vi anta at risikoen er størst for kvetiapin, og dosereduksjon/seponering av denne vil muligens alene være tilstrekkelig til å reversere bivirkningen. Det fremkommer ikke hva som er indikasjon for bruk av kvetiapin hos denne pasienten, og det er dermed uklart om hun vil ha behov for alternativt antipsykotikum.

Pasienten bruker maksdose av escitalopram, og dersom dosereduksjon/seponering av kvetiapin ikke fører til opphør av blæredysfunksjonen kan dosereduksjon av escitalopram vurderes. Dersom heller ikke det fører til bedring, eller pasientens depresjon/angst ikke tillater dosereduksjon, kan man enten forsøke bytte til et annet SSRI eller mirtazapin. TCA og SNRI bør trolig unngås. Vi har ikke grunnlag for å gi spesifikke råd for valg av SSRI, men tenker at det ikke er rasjonelt å velge citalopram gitt likheten med escitalopram. I ett tilfelle er det beskrevet reversering av citalopramindusert urinretensjon etter tillegg av mirtazapin med opptitrering til 45 mg, men det er uvisst i hvilken grad man kan forvente en slik kombinasjonseffekt også hos andre pasienter.

Svar: Mulige mekanismer for urinretensjon ved bruk av antipsykotika og antidepressiver
Blæretømming er primært mediert av acetylkolin i glatt muskulatur i urinblæren og urinrøret, og ved bruk av antipsykotika og enkelte antidepressiver antas det at urinretensjon hovedsakelig skyldes antikolinerge effekter. I forbindelse med blæretømming er det imidlertid et komplekst samvirke også med andre nevrotransmittorer, der dopaminerge, adrenerge og serotonerge effekter av psykofarmaka også kan ha betydning for urinretensjon (1-4). Man kan derfor ikke basere sannsynlig risiko for urinretensjon utelukkende på de antikolinerge egenskapene, selv om det riktignok gir et godt utgangspunkt for estimering av slik risiko.

Det foreligger generelt lite systematiske data på relativ risiko for urinretensjon ved bruk av psykofarmaka, og det er følgelig vanskelig å rangere ulike antipsykotika og antidepressiver etter risiko for denne bivirkningen. Dokumentasjonsgrunnlaget er basert på et begrenset antall randomiserte kontrollerte studier og kohortestudier, og i de fleste studiene har risiko for urinretensjon ikke vært det primære endepunktet. I tillegg foreligger det sporadiske rapporter om urinretensjon ved bruk av ulike psykofarmaka alene eller i kombinasjon. For mange psykofarmaka foreligger det farmakodynamiske plausible forklaringer for en slik bivirkning, for eksempel antikolinerge effekter ved bruk av førstegenerasjons antipsykotika og trisykliske antidepressiver (TCA). Det komplekse samspillet mellom ulike nevrotransmittorer og forskjeller i reseptoraffinitet mellom ulike psykofarmaka gjør det imidlertid vanskelig å forutse risiko for denne type bivirkninger ved bruk av ulike antipsykotika og antidepressive legemidler. I tillegg kan bivirkningen også være avhengig av dose og behandlingslengde, noe som gjør det vanskelig å sammenligne ulike datasett. Polyfarmasi med flere legemidler som kan gi urinretensjon kompliserer bildet ytterligere (1-4). Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon for henholdsvis antipsykotika og antidepressiver.

Antipsykotika

Antikolinerge effekter av antipsykotika
Førstegenerasjons antipsykotika og spesielt de lavpotente, gir generelt størst risiko for antikolinerge effekter. Annengenerasjons antipsykotika (atypiske antipsykotika) er mer selektive for dopaminerge D2-reseptorer, og har som gruppe færre antikolinerge bivirkninger enn førstegenerasjons antipsykotika. Det finnes imidlertid unntak, og det atypiske antipsykotikumet klozapin har sterk antikolinerg effekt, mens olanzapin og kvetiapin har moderat antikolinerg effekt (5, 6). I preparatomtalen for kvetiapin vises det til at norkvetiapin, som er en aktiv metabolitt av kvetiapin, har moderat til høy affinitet for flere subtyper av muskarinerge reseptorer. Det advares derfor om mulighet for antikolinerge effekter og at kvetiapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med en nåværende eller tidligere diagnose med urinretensjon (7). Urinretensjon er imidlertid også rapportert ved bruk av atypiske antipsykotika med bare mild antikolinerg effekt, og sentrale dopaminerge og serotonerge effekter antas da å være involvert (6).

Ulike antipsykotika og risiko for urinretensjon
En nylig publisert meta-analyse undersøkte risiko for blæredysfunksjon ved bruk av antidepressiver og antipsykotika i randomiserte kontrollerte studier. For antipsykotika foreligger det generelt få kontrollerte studier hvor denne type bivirkning er undersøkt, og man bør dermed være varsom med å trekke noen konklusjoner bare basert på denne meta-analysen. Forfatterne fant for eksempel ingen forskjell i risiko for ufullstendig blæretømming («voiding dysfunction») ved bruk av førstegenerasjons sammenlignet med andregenerasjons antipsykotika, men dette kan som sagt skyldes få inkluderte studier. Forfatterne fant imidlertid at kvetiapin var assosiert med større risiko enn øvrige andregenerasjons antipsykotika (2).

Hvis man utelukkende ser på virkningsmekanisme så angis amisulprid å ha høyest affinitet/selektivitet for dopaminerge reseptorer blant atypiske antipsykotika, og skulle således gi lite urinretensjon, gitt at de antikolinerge effektene er den primære årsaken til urinretensjon. Andre eksempler på midler med liten antikolinerg effekt er ziprasidon, aripiprazol og lurasidon, og disse har også forventet lav risiko for urinretensjon (1). Det foreligger imidlertid ikke studier som underbygger at disse gir mindre risiko for urinretensjon enn øvrige atypiske antipsykotika, og fordi virkning på dopaminerge reseptorer også antas å være involvert i bæretømming, er det vanskelig å gi noen sikker rangering av antipsykotika etter risiko for urinretensjon.

Hos pasienter med tendens til urinretensjon anser vi det generelt som hensiktsmessig å unngå førstegenerasjons antipsykotika, samt andregenerasjons antipsykotika som også har antikolinerge effekter og/eller er assosiert med urinretensjon, deriblant klozapin, olanzapin og kvetiapin. Flere kilder angir at risiko for antikolinerge effekter og urinretensjon kan være doserelatert, og dosereduksjon kan i noen tilfeller gi en bedring av urinretensjonen (1, 2).

Antidepressiver
Blant antidepressiver er det TCA som har mest uttalte antikolinerge egenskaper, og som dermed har antatt størst risiko for å gi urinretensjon. SSRI og SNRI gir generelt ikke antikolinerge effekter, men har likevel vært assosiert med tilfeller av urinretensjon/ufullstendig blæretømming. For disse er det trolig påvirkningen på nivåene av serotonin (og noradrenalin for SNRI) i sentralnervesystemet som gir vannlatingsproblemene. Vi har ikke funnet noen rangering av SSRI eller SNRI med tanke på risiko for urinretensjon, men generelt angis risikoen for denne type bivirkning å være lav (1-4).

Den ovenfor nevnte meta-analysen av randomiserte kontrollerte studier fant økt risiko for ufullstendig blæretømming («voiding dysfunction») ved bruk av antidepressiver sammenlignet med placebo, og større risiko for TCA og SNRI enn for SSRI. For SSRI er datagrunnlaget for begrenset til at man kan si noe om eventuell risiko sammenlignet med placebo, både for gruppen som helhet men også med tanke på om det foreligger forskjeller innad i gruppen (2).

Dokumentasjonen er som nevnt svært begrenset, men tilgjengelig dokumentasjon tilsier at man bør unngå TCA og trolig også SNRI hos aktuell pasient, mens det for øvrige antidepressiver er vanskelig å gi noen evidensbaserte råd. Et fåtall tilfeller med escitalopram- eller citalopram-indusert urinretensjon er publisert, og viser ulike strategier for videre behandling av depresjon/angst da urinretensjon oppsto.

• Bedring ved dosereduksjon og senere bytte til venlafaksin:
  En mann i 40-årene fikk urinretensjon etter å ha opptitrert escitalopram til 30 mg/dag (over anbefalt dose) på eget initiativ. Plagene forsvant ved nedjustering av dosen til 10 mg/dag. På grunn av utilstrekkelig effekt på depresjonen byttet han til venlafaksin, som han brukte videre uten plager fra urinveiene (8).



• Bedring ved bytte til sertralin:
  En eldre mann med latent benign prostatahyperplasi som utviklet akutt urinretensjon kort tid etter oppstart og opptitrering av escitalopram til 20 mg/dag, tålte senere bytte til sertralin 100 mg daglig uten bivirkninger fra urinveiene (9).



• Bedring ved bytte til mirtazapin:
  En annen mann med benign prostatahyperplasi opplevde blæredysfunksjon etter oppstart med escitalopram med forverring etter doseøkning til 20 mg. Plagene forsvant ved seponering, og kom ikke tilbake ved oppstart med mirtazapin (9).



• Bedring ved tillegg av mirtazapin:
  En kvinne i 30-årene fikk urinretensjon kort tid etter oppstart med citalopram 20 mg. Bytte til escitalopram 10 mg førte ikke til bedring. På grunn av vedvarende angstsymptomer ble mirtazapin lagt til, med opptitrering til 45 mg daglig. Etter noen uker på denne dosen forsvant problemene med urinretensjon, til tross for fortsatt bruk av escitalopram 10 mg. Ved forsøk på dosereduksjon av mirtazapin til 30 mg kom urinretensjonen tilbake, og forvant igjen ved doseøkning til 45 mg. Forfatterne spekulerer i om reverseringen av SSRI-indusert urinretensjon kan skyldes mirtazapin-blokkering av serotoninreseptorer, eventuelt en direkte relakserende effekt på musklene i urinblæren gjennom perifer alfa1-adrenerg antagonisme. Denne effekten synes å være doserelatert (10).



• Bedring ved dosereduksjon ved kombinasjon av citalopram og aripiprazol:
  En 15 år gammel gutt fikk problemer med blæretømming og urinretensjon under bruk av citalopram 30 mg/dag og aripiprazol 5 mg/dag. Plagene oppsto etter doseøkning av aripiprazol fra 2,5 mg til 5 mg. Urintømmingsplagene forsvant ved dosereduksjon av aripiprazol til 2,5 mg. Citalopramdosen ble senere også redusert, og han fortsatte med aripiprazol 2,5 mg/dag og citalopram 20 mg/dag uten ytterligere tilfeller med urologiske bivirkninger (11).

Det er for øvrig publisert tilfeller med urinretensjon ved bruk av andre SSRI, inkludert flere tilfeller på sertralin, hvorav det i enkelte tilfeller ble rapportert om bedring etter bytte til escitalopram eller fluoksetin (2, 4, 12, 13). Det er også sporadisk rapportert om urinretensjon ved bruk av mirtazapin, inkludert et tilfelle med bedring etter bytte til citalopram (14). Det synes med andre ord ikke å være noe spesielt mønster ved denne bivirkningen som gir gode holdepunkter for hvilket antidepressivum man fortrinnsvis bør bytte til.

Referenser:

1. Faure Walker N, Brinchmann K et al. Linking the evidence between urinary retention and antipsychotic or antidepressant drugs: A systematic review. Neurourol Urodyn 2016; 35(8): 866-74.
2. Trinchieri M, Perletti G et al. Urinary side effects of psychotropic drugs: A systematic review and metanalysis. Neurourol Urodyn 2021; 40(6): 1333-48.
3. Verhamme KMC, Sturkenboom MCJM et al. Drug-induced urinary retention: incidence, management and prevention. Drug Saf 2008; 31(5): 373-88.
4. Carvalho AF, Sharma MS et al. The safety, tolerability and risks associated with the use of newer generation antidepressant drugs: A critical review of the literature. Psychother Psychosom 2016; 85(5): 270-88.
5. Jibson MD. Second-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. Version 44.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. mai 2022).
6. Solmi M, Murru A et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag 2017; 13: 757-77.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seroquel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. februar 2022).
8. Garakani A. Urinary retention with a high dose of escitalopram. Gen Hosp Psychiatry 2010; 32(6): e11-2.
9. Ferentinos P, Margaritis D et al. Escitalopram-associated acute urinary retention in elderly men with known or latent benign prostatic hyperplasia: A case series. Clin Neuropharmacol 2016; 39(6): 327-8.
10. Lenze EJ. Reversal of SSRI-Associated urinary retention with mirtazapine augmentation. J Clin Psychopharmacol 2012; 32(3): 434.
11. Yalcin O. Micturition difficulty and urinary retention associated with aripiprazole and citalopram treatment in a male adolescent with Asperger syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol 2014; 24(10): 598-9.
12. Sanci A, Baklaci U et al. Letter to the Editor: Sertraline-induced acute urinary retention in a patient with adjustment disorder. Turk Psikiyatri Derg 2021; 32(2): 145-7.
13. Shakya R, Shah B. Sertraline induced urinary retention: A case report. J Psychiatrists’ Association of Nepal 2018; 7(2): 59-61.
14. Oulis P, Leonardos A et al. Mirtazapine-associated urinary retention. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2010; 22(3): 352o.e21-352.e22.