Frågedatum: 2022-09-02

RELIS database 2022; id.nr. 7117, RELIS Nord-Norge

Dosering av vankomycin ved overvekt og nedsatt nyrefunksjon

Fråga: Henvendelse fra sykehusfarmasøyt: Hva finnes av evidensbaserte doseringsanbefalinger for vankomycin ved overvekt samt ved nedsatt nyrefunksjon? Vi jobber med lokal forbedring av doseringen av vankomycin innen ortopedi, og vi mistenker at man ved dagens nasjonale anbefalinger risikerer å havne for høyt i serumkonsentrasjon med følgelig økt risiko for toksisitet.

Sammanfattning: Pasientens distribusjonsvolum og renale cleareance er avgjørende for riktig dosering av vankomycin. Både overvekt og nedsatt nyrefunksjon kan medføre overdosering hvis det ikke foretas nødvendige dosejusteringer.

Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus (under oppdatering per dags dato) anbefaler startdose på 15 mg/kg ved nedsatt nyrefunksjon (GFR < 50) og videre dosering ut fra minimumskonsentrasjonen. Det er motstridende evidens for bruk av total eller justert kroppsvekt ved doseberegning for overvektige, men den nasjonale retningslinjen anbefaler bruk av total kroppsvekt. Ved alvorlig infeksjon gis metningsdose som normalt (25-30 mg/kg), uavhengig av nyrefunksjon. Den norske retningslinjen har ikke egne anbefalinger for metningsdose for pasienter med overvekt, men spesifiserer at 2500 mg er maksimal metningsdose på generelt grunnlag.

Internasjonale retningslinjer avviker noe fra den nasjonale retningslinjen når det gjelder doseringsanbefalinger ved overvekt og nedsatt nyrefunksjon, men støtter den norske anbefalingen for metningsdose for alvorlig infeksjon: 25-30 mg/kg, uavhengig av nyrefunksjon. UpToDate anbefaler bruk av et nomogram som foreslår startdose og doseringsintervall for kombinasjoner av kroppsvekt og nyrefunksjon. Internasjonale retningslinjer anbefaler lavere metningsdose for pasienter med overvekt: 20-25 mg/kg beregnet med total kroppsvekt, men med maksimal dose 3000 mg. Videre dosering av vankomycin etter startdosering gjøres med hjelp av minimumskonsentrasjon i serum, men nyere internasjonale retningslinjer fra USA og Japan anbefaler AUC-basert dosering, som kan medføre andre doseringsanbefalinger enn ved bruk av minimumskonsentrasjonen.

Svar: Generelt om dosering av vankomycin
Riktig dosering av vankomycin baseres på flere faktorer, deriblant sykdomsgrad, type infeksjon, kroppsvekt og nyrefunksjon. Vankomycin elimineres via nyrene og ved normal nyrefunksjon er halveringstiden 4-6 timer hos voksne og 2,2-3 timer hos barn (1). Vankomycin har et smalt terapeutisk vindu, og doseringen kan være utfordrende på grunn av varierende farmakokinetikk, spesielt i subpopulasjoner som kan ha endringer i distribusjonsvolum og/eller eliminasjon av vankomycin. Serumkonsentrasjonsmåling er derfor særlig indisert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og nyreerstattende behandling, overvektige, alvorlig syke og ved høye doser eller samtidig bruk av andre nyre- og øreskadelige legemidler (2).

Evidensbaserte retningslinjer
Vi har søkt etter doseringsanbefalinger i preparatomtalen og i nasjonale og internasjonale retningslinjer. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus (heretter kalt antibiotikaveilederen) omtaler dosering av vankomycin, og er den gjeldende norske retningslinjen fra Helsedirektoratet. Antibiotikaveilederen har spesifikke doseanbefalinger for ulike indikasjoner, men vi bemerker at per september 2022 er denne under revidering som er planlagt å pågå ut 2022 (3). For generelle doseringsanbefalinger av vankomycin ved nedsatt nyrefunksjon og ved overvekt, henviser antibiotikaveilederen til retningslinjer utarbeidet ved Oslo universitetssykehus (OUS). Disse finnes i dokumentet «Dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon (kronisk nyresykdom) og intermitterende hemodialyse» (4) og vedlegget «Hvordan skal antiinfektiva doseres ved overvekt/fedme?» (5).

I oppslagsverket UpToDate finner vi doseringsanbefalinger som bygger på en solid oppsummering av vitenskapelig litteratur (6). Riktig dosering av vankomycin støtter seg til legemiddelmonitorering, og i en systematisk oversiktsartikkel fra 2014 ble engelskspråklige retningslinjer for legemiddelmonitorering av vankomycin vurdert (7). To retningslinjer skilte seg ut med hensyn til vitenskapelig dokumentasjon og systematiske søk: en amerikansk retningslinje fra 2009 forfattet av the Infectious Diseases Society of America med flere (8), og en japansk retningslinje fra 2013 av the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring med flere (9). Begge disse to er siden blitt oppdatert i henholdsvis 2020 og 2022 (10, 11). De amerikanske retningslinjene er hyppig brukte referanser både nasjonalt og internasjonalt (2009-utgaven har per dags dato nærmere 2000 siteringer, 2020-utgaven har nærmere 500 siteringer).

Vi har ikke funnet publiserte evidensbaserte retningslinjer for vankomycin fra andre europeiske land. En svensk retningslinje for behandling av endokarditt, Vårdprogrammet Infektiös endokardit, omtaler dosering av vankomycin og ble publisert på oppdrag av Svenska Infektionsläkarföreningen i 2021. Retningslinjen har imidlertid ikke spesifikke doseringsanbefalinger for pasienter med nyresvikt eller overvekt (12).

Terapeutisk legemiddelmonitorering: AUC versus minimumskonsentrasjon
Doseringsanbefalingene er satt med mål om å oppnå terapeutiske nivåer av vankomycin. Det er viktig å merke seg at det meste av kunnskapsgrunnlaget bak anbefalingene for bruk av vankomycin stammer fra studier av alvorlig infeksjon med S. aureus, spesielt ved bakteriemi med meticillin-resistent S. aureus (MRSA) (6, 10). Anbefalingene er således begrenset til alvorlige infeksjoner med S. aureus eller MRSA, og ekstrapolering til infeksjon med andre patogener bør gjøres med varsomhet på grunn av manglende kunnskapsgrunnlag (6, 10).

Surrogatmål for effekt av vankomycin er arealet under konsentrasjonskurven (AUC) dividert med den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) av målorganismen. På bakgrunn av in vitro-studier, dyrestudier og begrensede data fra mennesker, har en AUC/MIC-ratio på 400 blitt etablert som et farmakokinetikk/farmakodynamikk, PK/PD,-mål for å oppnå klinisk effekt ved alvorlig infeksjon med S. aureus (1, 6, 10). MIC-bestemmelser er ikke rutine, og i praksis antas det at MIC er mindre eller lik 1 for meticillin-resistente og -sensitive S. aureus-stammer (10). Således vil en AUC på 400 representere en AUC/MIC-ratio på om lag 400 i de fleste tilfeller. Ved MIC-verdi over eller lik 2 bør andre behandlingsalternativer vurderes (8).

Preparatomtalen oppgir at modellbaserte metoder kan være nyttige for individualisering av dosering for å nå adekvat AUC (1). Av praktiske grunner styres doseringen likevel som oftest etter minimumskonsentrasjonen i serum som surrogatmarkør for AUC (8). Minimumskonsentrasjonen bør ligge i området 15-20 mg/L ved alvorlig infeksjon med S. aureus (1, 6, 8). Nyere internasjonale retningslinjer anbefaler imidlertid å styre dosering av vankomycin etter AUC, blant annet på grunn av fare for toksisitet ved bruk av minimumskonsentrasjon som styrende for dosering (10, 11). UpToDate anbefaler AUC-basert dosering ved alvorlige infeksjoner med S. aureus og stabil nyrefunksjon, men minimumskonsentrasjonen ved ustabil nyrefunksjon (6).

Presis beregning av AUC er komplisert og krever repeterte serumkonsentrasjoner i løpet av ett og samme doseringsintervall, noe som lite gjennomførbart i praksis. Det finnes imidlertid metoder for å estimere AUC med utgangspunkt i to serumkonsentrasjoner tatt ved stabil likevekt. Én prøve tas rett etter infusjonsstopp og én rett før neste dose. AUC estimeres deretter etter trapesmetoden ved hjelp av formler for eliminasjon ved førsteordens farmakokinetikk. Det finnes flere gratiskalkulatorer på nett til dette formål. UpToDate og den amerikanske og japanske retningslinjen anbefaler imidlertid å bruke bayesiansk modellering av AUC (6, 10, 11). Slik modellering tar utgangspunkt i populasjonsfarmakokinetiske modeller for vankomycin, og er enklere i praksis, men krever avansert og kostbar programvare.

Til tross for at AUC-basert dosering anbefales i nyere retningslinjer fra internasjonale ekspertgrupper og kunnskapsoppsummering fra UpToDate, mangler det evidens av høy kvalitet (randomiserte kontrollerte studier). Dosering av vankomycin er derfor i all hovedsak empirisk. Når det gjelder riktig dosering ved overvekt og ved nedsatt nyrefunksjon, er det først og fremst den empiriske startdosen det kan stilles spørsmålstegn ved, da videre vedlikeholdsdosering uansett tar utgangspunkt i pasientens minimumskonsentrasjon eller AUC.

Startdose og metningsdose
Startdose ved normal nyrefunksjon er 15-20 mg/kg kroppsvekt hver 8. til 12. time, det vil si dosering x 2-3 per døgn (1, 4, 6, 10, 12). En metningsdose på 25-30 mg/kg kroppsvekt kan vurderes hos alvorlig syke pasienter for å raskt oppnå adekvat serumkonsentrasjon (1, 4, 6, 10). Maksimal metningsdose er i flere kilder oppgitt å være 3000 mg (6, 10), men 2500 mg i retningslinjen fra OUS (4). Maksimal enkeltdose for øvrig er 2000 mg (4, 6, 10). Antibiotikaveilederen har enkelte doseanbefalinger som er spesifikke for gitte indikasjoner og kan avvike noe fra det ovenstående. Vi henviser til antibiotikaveilederen for detaljer rundt dette (3). UpToDate anbefaler for øvrig å bruke et nomogram, utviklet ved Duke University, USA, for å fastsette dose og doseringsintervall med bakgrunn i pasientens nyrefunksjon og vekt (6). Dette blir beskrevet nærmere i detalj under avsnittet om dosering ved overvekt og ved nedsatt nyrefunksjon.

Dosering ved overvekt
Dosering med utgangspunkt i total kroppsvekt baserer seg på antakelser om et lineært forhold mellom kroppsvekt og farmakokinetiske parametere som for eksempel distribusjonsvolum og clearance. Ettersom vankomycin er et hydrofilt legemiddel, forventes imidlertid liten grad av distribusjon til fettvev. Ved fedme vil dosering ut fra total kroppsvekt dermed kunne resultere i forhøyet nivå i plasma.

NASJONALE ANBEFALINGER
Preparatomtalen
Preparatomtalen gir ingen spesifikke anbefalinger ved overvekt, men angir at farmakokinetikken av vankomycin kan være endret hos pasienter med overvekt på grunn av økt distribusjonsvolum og eliminasjon, samt endret proteinbinding. Dosering for svært overvektige pasienter bør derfor tilpasses individuelt i henhold til total kroppsvekt som for ikke-overvektige pasienter (1).

Nasjonal retningslinje
Antibiotikaveilederen henviser til retningslinjer utarbeidet ved OUS. I dokumentet «Hvordan skal antiinfektiva doseres ved overvekt/fedme?», diskuteres dosering av vankomycin ved overvekt. Det vises til motstridende evidens for om man skal bruke total eller justert kroppsvekt til metningsdosen, men retningslinjen har valgt å støtte seg til Stanfords retningslinjer som anbefaler bruk av total kroppsvekt ved doseberegning for pasienter med overvekt. Det oppgis at det kan være nødvendig med kortere doseringsintervall eventuelt kontinuerlig infusjon (5).

INTERNASJONALE ANBEFALINGER
UpToDate
UpToDate refererer til studier som viser at fedme, definert som kroppsmasseindeks > 30 kg/m2, kan være assosiert med økt risiko for nyreskade på grunn av for høy dose ved bruk av total kroppsvekt. UpToDate anbefaler å støtte seg til et nomogram som foreslår startdose og doseringsintervall for kombinasjoner av gitte intervaller av kroppsvekt (50 til 100 kg) og kreatininclearance (<10 til >100 ml/min) for pasienter som ikke mottar nyreerstattende behandling. Nomogrammet, som har doseforslag ved både alvorlige og mindre alvorlige infeksjoner, ble utviklet ved Duke University, med mål om å oppnå minimumskonsentrasjoner innenfor referanseområdet (15-20 mg/L ved alvorlige og 10-15 mg/L ved mindre alvorlige infeksjoner).

Nomogrammet fra Duke University er imidlertid ikke validert hos pasienter som veier mer enn 100 kg. For pasienter som veier mer enn 125 % av ideell kroppsvekt bør dosering basere seg på justert kroppsvekt. Det finnes kalkulatorer på internett som beregner ideell og justert kroppsvekt, blant annet på UpToDate. UpToDate gjør oppmerksom på at total daglig dose ikke bør overstige 4500 mg og enkeltdoser ikke bør overstige 2000 mg – med mindre serumkonsentrasjonsmålinger tilsier at det er nødvendig for å havne innenfor terapeutisk område. Metningsdose bør i henhold til anbefalinger i UpToDate være 20-25 mg/kg for pasienter med fedme (lavere enn standard metningsdose på 25-30 mg/kg) og baseres på total kroppsvekt, med maksimal metningsdose på 3000 mg (6).

Internasjonale retningslinjer
Den amerikanske retningslinjen refererer til flere farmakokinetiske studier som viser at distribusjonsvolum for vankomycin øker med kroppsvekt i et ikke-lineært mønster. For eksempel fant en av studiene betydelig lavere vekt-indeksert distribusjonsvolum (Vd) hos pasienter med alvorlig fedme (n=24, Vd=0,32 L/kg) enn hos pasienter med normal vekt (n=24, Vd=0,68 L/kg). Også denne retningslinjen anbefaler en lavere metningsdose hos pasienter med fedme (20-25 mg/kg basert på total kroppsvekt), med maksimal dose på 3000 mg (10). For startdose/vedlikeholdsdosering anbefaler retningslinjen at denne beregnes med utgangspunkt i ønsket AUC og etablerte populasjonsfarmakokinetiske estimater for vancomycin-clearance hos pasienter med fedme (10). I følge den japanske retningslinjen er pasienter med endret distribusjonsvolum og/eller nyrefunksjon, for eksempel pasienter med fedme, potensielle kandidater for AUC-guidet dosering (11).

Pasienter med fedme og nedsatt nyrefunksjon
En kompliserende faktor ved dosering av vankomycin hos pasienter med overvekt/fedme, er at CKD-EPI-formelen for estimert GFR er normalisert til et standard kroppsoverflateareal på 1,73 m2. For pasienter med kroppsoverflateareal større enn 1,73 m2, for eksempel pasienter med overvekt/fedme, kan man underdosere legemidlet. I dokumentet «Hvordan skal antiinfektiva doseres ved overvekt/fedme?» fra OUS diskuteres det ulike metoder for estimering av nyrefunksjon hos pasienter med overvekt/fedme. CKD-EPI-formelen har muligheter for justering av vekt ved å dividere på 1,73 og multiplisere med pasientens egen kroppsoverflate. Andre alternativer er absolutt GFR eller CrCl beregnet med Cockcroft-Gault-formelen ved kroppsmasseindeks over 30 kg/m2. Sistnevnte bruker total kroppsvekt, hvilket overestimerer nyrefunksjon hos overvektige pasienter som igjen kan føre til overdosering av legemidlet. Det er uenighet om hvilken vekt man skal bruke ved Cockcroft-Gault-formelen, og vi henviser til originaldokumentet for en detaljert diskusjon rundt dette (5).

Dosering ved nedsatt nyrefunksjon
Ved nedsatt nyrefunksjon er eliminasjonen av vankomycin betydelig redusert (1). Felles for nasjonale og internasjonale retningslinjer er at for kritisk syke pasienter med behov for metningsdose bør denne gis som normalt (25-30 mg/kg), uavhengig av nyrefunksjon (1, 4, 6, 10).

NORSKE ANBEFALINGER
Preparatomtalen
Ifølge preparatomtalen trengs ikke reduksjon av startdosen ved mild eller moderat nyresvikt. Ved alvorlig nyresvikt bør doseringsintervallet økes heller enn å redusere dosen. Ved kreatininclearence på 20-49 ml/min anbefales vanlig startdose (15-20 mg/kg) hver 24. time i stedet for hver 8. eller 12. time. Ved kreatininclearence under 20 ml/min eller ved nyreerstatningsbehandling bør dose og doseringsintervall individualiseres og baseres på serumkonsentrasjoner, dialysemodalitet og gjenværende nyrefunksjon. Neste dose kan vurderes å holdes tilbake mens man venter på svaret av serumkonsentrasjonsmålingen (1).

Nasjonal retningslinje og prosedyre
Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus henviser til en tabell for antiinfektiva ved nedsatt nyrefunksjon utarbeidet ved OUS. Anbefalt dose er 15 mg/kg ved GFR < 50 og deretter videre individualisert dosering som styres etter serumkonsentrasjonen (4). I «Metodebok for indremedisin» ved OUS anbefales det at serumkonsentrasjonen av vankomycin følges tett hos pasienter med nyresvikt, og at ny dose først gis når minimumskonsentrasjon faller til 15 mg/L (13).

INTERNASJONALE ANBEFALINGER
UpToDate
UpToDate anbefaler nomogrammet som ble utviklet ved Duke University (se beskrivelse over). For eksempel vil nomogrammet ved en alvorlig infeksjon foreslå 1000 mg hver 24. time for en pasient som veier 70-79 kg og har en kreatininclearance på 30-39 ml/min (6). UpToDate bemerker at nytteverdien av nomogrammet er begrenset all den tid det ikke er mulig å ta høyde for alle pasientspesifikke variabler. Videre bemerkes det at ideelt sett bør nomogrammet utvikles og valideres ved hver enkelt institusjon for å best reflektere den regionale pasientpopulasjonen. For pasienter som mottar nyreerstattende behandling er doseringsanbefalingene noe mer kompliserte og avhenger av flere faktorer, deriblant tid mellom administrering av dose og dialyse, dialysemetode og dialysefrekvens. Vi henviser til artikkelen i UpToDate for en fullstendig oversikt (6).

Internasjonale retningslinjer
Den oppdaterte amerikanske retningslinjen har spesifikke anbefalinger for pasienter som mottar nyreerstattende behandling, men ikke for pasienter med nedsatt nyrefunksjon som ikke mottar nyreerstattende behandling. Vi går ikke gjennom detaljene i anbefalingen her, men henviser til originalartikkelen for utfyllende informasjon. Generelt anbefaler retningslinjen som nevnt tidligere å bruke bayesiansk modellering av AUC som utgangspunkt for dosering. Denne metoden bruker populasjonsfarmakokinetiske modeller som tar høyde for blant annet nyrefunksjon i prediksjon av dose (10).

Den oppdaterte japanske retningslinjen presenterer et nomogram for dosering av vankomycin ut fra vekt og nyrefunksjon, tilsvarende nomogrammet som ble anbefalt i UpToDate. Dette skiller seg ut da det er blitt utviklet med mål om å oppnå en AUC på mellom 400 og 500, i motsetning til andre nomogram (for eksempel det som UpToDate anbefaler), som har som mål å oppnå en minimumskonsentrasjon innenfor referanseområdet. Dette kan være en fordel, da det som beskrevet ovenfor er AUC som er det egentlige styrende effektmålet ved bruk av vankomycin. En pasient med samme vekt og nyrefunksjon som i eksempelet over (henholdsvis 70 kg og 30 ml/min) anbefales å starte med 750 mg hver 24. time (11). Dette tilsvarer 250 mg lavere døgndose enn det som ble foreslått i nomogrammet i UpToDate (se over) (6).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vancomycin Fresenius Kabi. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. desember 2021).
2. Norsk forening for medisinsk biokjemi (NFMB). Nasjonal brukerhåndbok for medisinsk biokjemi. Vankomycin, P. Versjon 2.2. https://metodebok.no/ (Sist oppdatert: 14. desember 2021)
3. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. 21. Dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus (Sist oppdatert: 28. april 2022).
4. Oslo universitetssykehus. eHåndbok. Dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon (kronisk nyresykdom) og intermitterende hemodialyse. https://ehandboken.ous-hf.no/document/133140 (Sist oppdatert: 5. april 2022)
5. Oslo universitetssykehus. eHåndbok. Hvordan skal antiinfektiva doseres ved overvekt/fedme? https://ehandboken.ous-hf.no/document/133140 (Sist oppdatert: 5. april 2022)
6. Drew RH, Sakoulas G. Vancomycin: Parenteral dosing, monitoring, and adverse effects in adults. Version 52.0 In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. mai 2022).
7. Ye ZK, Can L et al. Guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review. PLoS ONE 2014; p(6): e99044.
8. Rybak M, Lomaestro B et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009; 66(1): 82-98.
9. Matsumoto K, Takesue Y et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. J Infect Chemother 2013; 19(3): 365-80.
10. Rybak MJ, Le J et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Healht-Syst Pharm 2020; 77(11): 835-64.
11. Matsumoto K, Oda K et al. Clinical practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin in the framework of model-informed precision dosing: A consensus review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. Pharmaceutics 2022; 14(3): 489.
12. Svenska infektionsläkarforeningen. Vårdprogram Infektiös endokardit, rev 2021. https://infektion.net/wp-content/uploads/2021/07/vardprogram-infektios-endokardit.pdf
13. Oslo universitetssykehus. Metodebok for indremedisin. Infeksjonssykdommer. Konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika. Versjon 1.2. https://metodebok.no/ (Sist oppdatert: 14. september 2021)