Frågedatum: 2022-09-21

RELIS database 2022; id.nr. 7134, RELIS Nord-Norge

Langvarig bruk av høye doser cetirizin

Fråga: En pasient i 50-årene har etter avisoppslag brukt cetirizin 40 mg per dag på grunn av allergi, mulig post covid-plager og " følelse av hjernetåke". Angir bedret funksjon med hensyn til fysisk yteevne og kortere restitusjonstid etter fysisk aktivitet. Har ikke hatt noen sikre bivirkninger, men mulig noe endret lukt-/smakssans. Foreligger det noe informasjon om langvarig bruk av cetirizin i slike doser?

Sammanfattning: Dokumentasjon på bruk av antihistaminer mot vedvarende plager etter covid-19 er sparsomt dokumentert. Cetirizin i opptil fire ganger anbefalt dose i noen uker brukes ved kronisk urtikaria, men anbefalingen er hovedsakelig basert på ekspertuttalelser. Ved bruk av høye doser over tid bør man være oppmerksom på CNS-relaterte bivirkninger.

Svar: Post-covid/senfølger etter covid-19
Etter den akutte fasen er det rapportert at 31-69 % opplever post-covid-symptomer, som blant annet inkluderer utmattelse/trøtthet, nedsatt evne til å tenke og konsentrere seg (hjernetåke), dyspné, muskel- og leddsmerter, palpitasjoner, angst og depresjon (1, 2). Britiske, franske og amerikanske helsemyndigheter benytter litt ulike definisjoner på tilstanden, men felles er at den må ha en viss varighet og at andre forklaringer må utelukkes. Verdens helseorganisasjon (WHO) lanserte høsten 2020 begrepet og diagnosen «Post COVID-19 condition». Samtidig fikk vi også diagnosekoden U09 i ICD-10 «Postinfeksiøs tilstand etter covid-19» til bruk i sykehus. Norske helsemyndigheter bruker nå begrepet «senfølger etter covid-19» (1).

Covid-19 er en ny sykdom, og det finnes derfor begrenset forskningsbasert kunnskap om rehabiliteringsbehov og -tiltak hos denne pasientgruppen. Helsedirektoratets nasjonale veileder, «Koronavirus – beslutninger og anbefalinger», inneholder et kapittel om senfølger og rehabilitering etter covid-19 hvor det gis det råd til helsepersonell om ivaretakelse av rehabiliteringsbehov (3), men ingen spesifikk legemiddelbehandling er nevnt her. FHI angir at eventuell behandling eller rehabilitering avhenger av hvilke symptomer eller plager pasienten har (3). Heller ikke internasjonale kilder gir spesifikke råd angående legemiddelbehandling ved senfølger etter covid-19 (2, 4).

Antihistaminer mot senfølger etter covid-19
Dokumentasjon på bruk av antihistaminer mot vedvarende plager etter covid-19 er sparsomt dokumentert, og begrenset til et par kasuistikker (5) og en liten observasjonsstudie (6). Begge disse er publisert i 2021 og omtalt i en nylig publisert oversiktsartikkel som tar for seg håndtering av senfølger av covid-19 (7).

Førstegenerasjons antihistaminer mot senfølger etter covid-19
Pinto og medarbeidere publiserte de to første kasuistikkene hvor senfølger etter covid-19 ble behandlet med antihistaminer (H1- reseptorantagonist). Begge pasientene var friske, middelaldrene kvinner som selvadministrerte reseptfrie (OTC) antihistaminer mot allergi, og da tilfeldigvis opplevde relativ umiddelbar effekt på senfølger etter covid-19. Den første pasienten ble trolig smittet med SARS-CoV-2 i januar 2020, og ble delvis bedre etter den initiale fasen som vare om lag 24 dager, men symptomer som blant annet hjernetåke vedvarte. Hun ble grundig utredet uten at årsak ble funnet. Seks måneder etter initial infeksjon tok hun en tablett difenhydramin 50 mg, et førstegenerasjons antihistamin som ikke er registrert i Norge, mot en kjent allergi og opplevde betydelig bedring i utmattelse og bedret evne til å konsentrere seg allerede påfølgende morgen. Siden hun de neste 72 timene ikke tok antihistamin og opplevde forverring av symptomene, fortsatte hun med selvadministrering av difenhydramin med god effekt. Etter seks måneder ble hun forskrevet hydroksyzin 25 mg (førstegenerasjons antihistamin) daglig med påfølgende bedring. Etter fire måneder ble dosen økt til 50 mg daglig med nesten fullstendig bedring i treningsintoleranse, brystsmerter, fatigue og hjernetåke. Hun opplevde også bedring i hodepine, utslett og blåflekker. Det er verd å merke seg at den andre pasienten brukte feksofenadin (andregenerasjons antihistamin) mot sesongallergi under hele forløpet. Etter den initiale fasen med covid-19 hadde pasienten uttalte plager, blant annet covid-tær, acrocyanose, takykardi, signifikant post-anstrengelsesutmattelse og hjernetåke, over lang tid. Tretten måneder etter akutt covid-19 gikk pasienten fri for feksofenadin og startet med 25 mg difenhydramin (førstegenerasjons antihistamin). Påfølgende morgen merket hun bedring i hjernetåke, magesmerter, anosmi og dysgeusi. Pasienten brukte videre 25 mg difenhydramin morgen og 180 mg feksofenadin kveld. Forfatterne påpeker at tidligere studier har vist symptombedring hos pasienter sykehusinnlagt med akutt covid-19, samt at bruk av famotidin (H2-reseptorantagonist) var assosiert med lavere nivåer av immunmarkører for alvorlig COVID-19-sykdom, noe som kan tyde på at histaminantagonister kan dempe den overdrevne cytokinfrigjøringen som er typisk for covid-19. De påpeker likevel at det er uklart hvilken rolle histamin har patogenesen til senfølger etter covid-19, og om et enkelt eller en kombinasjon av første og/eller andregenerasjons antihistaminer er fordelaktig behandling (5).

Kombinasjon av H1- og H2-reseptorantagonister mot senfølger etter covid-19
I en observasjonsstudie med 65 pasienter som hadde gjennomgått mild covid-19 ble det undersøkt om kombinasjon av H1- og H2-reseptorantagonister kan ha effekt på senfølger. Av de inkluderte pasientene hadde 49 utviklet senfølger, hvorav 26 takket ja til empirisk behandling med kombinasjon av H1- (loratadin 10 mg to ganger daglig eller feksofenadin 180 mg to ganger daglig) og H2- (famotidin 40 mg daglig eller nizatidin 300 mg daglig) reseptorantagonister i minimum fire uker. På spørreskjema rapporterte 72 % klinisk bedring, noe forfatterne mener oppmuntrer til fremtidige randomiserte studier for å undersøke antihistaminers effekt mot senfølger av covid-19. Videre ble senfølger assosiert med karakteristiske og spesifikke endringer i sirkulerende T-celler. I følge forfatterne er dette, samt den gradvise effekten pasientene opplevde, et argument mot at antihistaminer virker mot senfølger via samme virkningsmekanisme som ved anafylaksi, men heller via T-celler siden disse uttrykker både histamin H1- og H2-reseptorer (6).

Høye doser cetirizin over tid
Godkjent indikasjon for cetirizin er allergiske tilstander, og anbefalt dose er 10 mg daglig (9). Annen bruk anses som off label. Det foreligger likevel en del data på høye doser cetirizin, og da hovedsakelig ved indikasjonen kronisk urtikaria. I europeiske veiledere anbefales cetirizin 10 mg (normaldose) som første steg i behandlingen av kronisk urtikaria. Ved behandlingssvikt anbefales bruk av høyere doser. Cetirizin kan da dobles til 10 mg to ganger daglig, og denne dosen opprettholdes i to til fire uker for å evaluere behandlingens effekt. Hvis dette ikke virker, anbefales det at dosen dobles igjen til 20 mg to ganger daglig og igjen opprettholdes i to til fire uker for å vurdere effekten. Behandlingen bør alltid være på laveste effektive og tolererte dose. Hvis behandlingen ikke er vellykket, anbefales det å gå videre til trinn tre som innebærer bytte til annet legemiddel (9).

En oversiktsartikkel fra 2021 påpeker at anbefalingen i Internasjonale retningslinjer for kronisk spontan urtikaria om oppdosering av andregenerasjons antihistaminer til fire ganger anbefalt dose er hovedsakelig basert på ekspertuttalelser, og at store veldesignede dobbeltblinde kliniske studier mangler. I denne oversiktsartikkelen ble to mindre studier (n = 21 og 22) funnet hvor henholdsvis 20 mg og 30 mg cetirizin ble gitt med behandlingstid på 2-4 uker. I begge disse ble det rapportert om tretthet og søvnighet ved økende doser (10).

Det finnes også kasuistikker hvor pasienter har tålt høye doser cetirizin over lang tid. Et eksempel på det var én 46 år gammel mann som tolererte cetirizin i doser opp til 50 mg mot kronisk idiopatisk urtikaria. Pasienten opplevde ikke sedasjon eller somnolens, og hadde ingen problemer med å utføre rutinemessige daglige funksjoner inkludert kjøring. Leverfunksjonsenzymer ble hyppig overvåket med normale resultater, og pasienten var ved publiseringstidspunktet fortsatt fri for urtikaria etter mer enn 12 måneder på 40 mg cetirizin (11).

Bivirkninger ved høye doser cetirizin
Ofte trekkes sedering frem som en bivirkning som kan forventes å være et problem med økende doser cetirizin (9, 10, 12). Økt forekomst av andre CNS-relaterte bivirkninger kan heller ikke utelukkes ved økende doser. Det finnes blant annet kasuistikker som beskriver dystoni selv ved normaldose (13). Dysgeusi er for øvrig angitt som en sjelden forekommende bivirkning ved bruk av cetirizin i preparatomtalen (8).

1. FHI. Senfølger etter covid-19. www.fhi.no/sv/smittsomme-sykdommer/corona/senfolger-etter-covid-19/ (Sist oppdatert: 28. januar 2022).
2. CDC. Interim Guidance on evaluating and caring for patients with post-covid conditions. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/post-covid-index.html (Sist oppdatert: 14. juni 2021).
3. Helsedirektoratet. Nasjonal veileder. Koronavirus – beslutninger og anbefalinger. 11. Senfølger og rehabilitering etter covid-19. https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/koronavirus (Sist faglig oppdatert: 18. august 2022).
4. NICE. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. https://www.nice.org.uk/guidance/ng188 (Sist oppdatert: 11. november 2021).
5. Pinto MD, Lambert N et al. Antihistamines for postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection. The Journal for Nurse Practitioners 2022; 18, (3): 335-8.
6. Glynne P, Tahmasebi N et al. Long covid following mild SARS-CoV-2 infection: characteristic T cell alterations and response to antihistamines. J Investig Med 2022; 70(1): 61-7.
7. Koc HC, Xiao J et al. Long covid and its management. Int J Biol Sci 2022; 18(12): 4768-80.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyrtec. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. august 2022).
9. NHS. Guideline for the treatment of chronic spontaneous urticaria in adult patients 2020. www. https://www.ncl-mon.nhs.uk/ (Godkjent: 17. Februar 2020).
10. Iriarte Sotés I, Armisén M et al. Efficacy and safety of up-dosing antihistamines in chronic spontaneous urticaria: a systematic review of the literature. J Investig Allergol Clin Immunol 2021; 31(4): 282-91.
11. Nordness M, Zacharisen MC. High dose cetirizine: a case report. Cutis 2003; 71(5): 396.
12. RELIS database 2019; spm.nr. 5755, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
13. Pellecchia MT, Esposito M et al. Drug induced oromandibular dystonia: a case related to prolonged use of cetirizine. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20(5): 566-7.