Frågedatum: 2022-09-26

RELIS database 2022; id.nr. 7138, RELIS Nord-Norge

Reoppstart med metotreksat hos pasient med historikk på melanom

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: En pasient med psoriasisartritt har brukt metotreksat i mange år, men denne ble seponert for om lag 1,5 år siden da det ble påvist malignt melanom. Kreftsykdommen er behandlet og siste oppfølging våren 2022 viste ingen tegn til residiv eller metastasering. Pasientens psoriasisartritt er forverret og pasienten ønsker å starte opp igjen med metotreksat. Er det tilrådelig basert på den nylige historikken med malignt melanom?

Sammanfattning:
Dette er en vanskelig problemstilling hvor tilgjengelige data ikke gir grunnlag for klare råd. En nylig publisert metaanalyse viste 15 % økt risiko for malignt melanom ved bruk av metotreksat, men kausaliteten er ikke endelig avklart. Hvis det foreligger en reell risiko er den absolutte risikoen lav (number needed to harm er svært høyt), og trolig vil fordelen med behandlingen i mange tilfeller oppveie for dette. Det er generelt lite data på risiko for progresjon eller tilbakefall av melanom ved bruk av metotreksat.

Det er ingen internasjonal konsensus for valg av videre behandling av PsA etter malignt melanom, og det anbefales en individuell tverrfaglig vurdering av fordel mot risiko i samråd med informert pasient.

Svar: Risiko for kreft ved bruk av immunsuppressiva
Det er generelt utfordrende å forske på risiko for kreft ved bruk av immunsuppressiva mot kroniske inflammasjonssykdommer, blant annet fordi grunnsykdommen i seg selv kan gi økt risiko for enkelte typer kreft. For pasienter med psoriasis har for eksempel flere studier vist økt risiko for ikke-melanom hudkreft (1-3). Det er generelt mindre data på kreftrisiko hos pasienter med psoriasisartritt (PsA) enn hos pasienter med psoriasis. Det er så langt ikke påvist økt risiko for melanom hos pasienter med psoriasis eller PsA (2, 3).

Bruk av immunsuppressiva kan i teorien både føre til redusert immunovervåkning av tumorer med potensiell økt kreftrisiko, men også dempe inflammasjonsmedierte kreftfremmende mekanismer med potensiell redusert risiko. Nettoeffekten er vanskelig å forutsi, og kan være avhengig av blant annet type immunsuppressivum, hvilken grunnsykdom pasienten har, hvilken type kreft det er snakk om, samt andre tidligere eller samtidig brukte immunsuppressiva. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1).

Flere forfattere påpeker at melanom er en såkalt immunogen kreftform, og dermed sterkt påvirket av immunsystemet. Teoretisk sett vil man derfor kunne anta at bruk av immunsuppressiva og/eller immunmodulerende legemidler kan påvirke risikoen for utvikling, progresjon eller tilbakefall av melanom (4-6). Dokumentasjon på området er imidlertid begrenset, spesielt når det gjelder risiko for progresjon og tilbakefall (4). Det er også vanskelig å tolke dokumentasjon som foreligger på grunn av mulig konfundering, og da spesielt eventuell tidligere fototerapi hos pasienter med psoriasis eller PsA. Fototerapi kan trolig øke risikoen for melanom hos pasienter med psoriasis, men dokumentasjon er begrenset og til dels motstridende (2).

Metotreksat vil teoretisk sett kunne bidra til utvikling av melanom både gjennom immunsupprimerende effekt og gjennom fotosensitivisering (5, 6). Metotreksat antas å utøve sin antiinflammatoriske effekt blant annet gjennom reduksjon i purinnivåene som trengs for proliferasjon av T-lymfocytter. I huden vil metotreksat også ha immunsupprimerende effekt gjennom å hemme vevsspesifikke lymfocytter (5).

Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for eventuell risiko for hudkreft ved bruk av metotreksat.

Metotreksat og hudkreft
Til tross for at legemidlet har vært lenge på markedet er det relativt få studier som spesifikt har undersøkt kreftrisiko ved bruk av metotreksat, og det er fortsatt uavklart om lavdose metotreksat gir økt risiko for malign sykdom (1). Det foreligger sporadiske rapporter om ulike krefttyper hos pasienter som har brukt metotreksat. Dette kan være tilfeldige funn og/eller ha sammenheng med underliggende sykdom, og for de fleste krefttypene er det ikke vist noen direkte årsakssammenheng med legemidlet. For lymfom er dokumentasjonen noe større, og flere tilfeller med spontan bedring etter seponering gir mistanke om en kausal sammenheng – risiko for lymfom ved bruk metotreksat er omtalt i en tidligere RELIS-utredning (7). Noen studier indikerer økt risiko for ikke-melanom hudkreft (nonmelanoma skin cancer, NMSC), men dokumentasjonen er ikke entydig og kausalitetsforholdet vanskelig å avgjøre (1, 2, 8).

Metotreksat og melanom
En nylig publisert systematisk oversiktsartikkel med metaanalyse har gjennomgått dokumentasjon på risiko for melanom ved bruk av lavdose metotreksat, med litteratursøk frem til 12. mai 2022. Forfatterne inkluderte 17 studier i gjennomgangen, med totalt 889 799 personer og totalt 17 513 tilfeller på melanom. Av disse var det åtte randomiserte kontrollerte studier (RCT), fem kohortstudier og fire kasus-kontroll studier (5). En av de inkluderte studiene er norsk (6), og også enkelte andre av de andre inkluderte studiene er skandinaviske. Det er flest studier med revmatoid artritt (RA)-pasienter, og bare én hver på PsA og psoriasis-pasienter. RCTene er generelt mindre enn observasjonsstudiene, med dertil få tilfeller på melanom. De var også av relativt kort varighet (1-2 år), og kontrollgruppene besto med få unntak av pasienter som fikk andre DMARDs mot samme sykdom som i metotreksat-gruppen. Observasjonsstudiene (kohort- og kasuskontrollstudiene) hadde lengre oppfølgingstid og kontrollgruppene besto i hovedsak av den generelle befolkningen (5).

Tolv studier, med totalt 16 642 tilfeller på melanom ble inkludert i metaanalysen, som ga en relativ risiko for melanom på 1,15 (95 % KI 1,08-1,22) ved bruk av metotreksat sammenlignet med kontrollgruppene. Studien viser altså en statistisk signifikant økning i risiko for melanom ved bruk av metotreksat på 15 %, men forfatterne understreker at den absolutte risikoøkningen er svært lav og gir ikke grunnlag for stor bekymring. Tatt i betraktning bakgrunnsforekomsten av melanom tilsier dette en number needed to harm (NNH) på 18 000 i et høyrisikoland som Australia og 41 425 i Nord-Amerika. Kausalitetsforholdet er heller ikke endelig avklart, da de inkluderte studiene har flere konfunderende faktorer, deriblant «confounding by indication» i mange av observasjonsstudiene. Hvis sykdommen i seg selv eller andre faktorer knyttet til sykdommen gir økt risiko for utvikling av melanom vil risikoen i metotreksatgruppen kunne bli overestimert i disse studiene. I de fleste studiene var det heller ikke justert for andre risikofaktorer for melanom, som kumulativ grad av UV-strålingseksponering, familiehistorikk mm. Forfatterne angir også avslutningsvis at problemstilling knyttet til eventuell videre bruk av metotreksat etter påvisning av melanom ikke er godt nok undersøkt, og de etterlyser studier som kan belyse dette (5).

Forfatterne av et leserbrev fra 2020 kommenterer på en av de inkluderte svenske studiene som har undersøkt risiko for melanom ved bruk av metotreksat, og konkluder også med lav absolutt risiko. Dersom metotreksat faktisk øker risikoen for melanom, så vil den absolutte risikoen være såpass lav at fordelen ved behandlingen i mange tilfeller vil oppveie for denne risikoen (9).

Metotreksat og risiko for tilbakefall av kreft
Dokumentasjon på risiko for tilbakefall av kreft ved bruk av immunsuppressiva generelt og hos pasienter med psoriasis eller PsA spesielt er svært begrenset. Pasienter med historikk på kreft er som oftest ekskludert fra å delta i kliniske studier, og behandlende lege er ofte tilbakeholden med å forskrive immunsuppressiva til disse pasientene (2). Noen observasjonsstudier er publisert, og det er de siste årene også publisert noen metaanalyser på disse. De fleste gjelder imidlertid sammenligning av biologiske DMARDs (og da først og fremst TNF-alfa-hemmere) med ikke-biologiske DMARDs (1). Det foreligger svært lite dokumentasjon spesifikt for metotreksat, men et par studier kan nevnes.

Scott og medarbeidere undersøkte i en retrospektiv kohortstudie risiko for nytt tilfelle av NMSC hos til sammen 9460 pasienter med RA eller inflammatorisk tarmsykdom. Hos pasienter med RA var lengre tids bruk (> 1 år) av metotreksat assosiert med økt risiko for et nytt tilfelle på NMSC, hazard ratio på 1,24, 95 % KI 1,04-1,48. Tillegg av TNF-alfa-hemmer økte risikoen ytterligere sammenlignet med metotreksat monoterapi (1, 10).

En annen retrospektiv kohortstudie basert på det svenske reseptregisteret og kreftregisteret fant ingen økning i risiko for nytt tilfelle av malignt melanom ved bruk av metotreksat hos 1216 pasienter med historikk på denne krefttypen sammenlignet med alders- og kjønnsmatched kontrollgruppe som ikke brukte metotreksat. Tid før oppstart med metotreksat etter kreftdiagnosen fremkommer ikke (1, 11).

Retningslinjer/anbefalinger
Det er generelt ingen klar internasjonal konsensus på valg av DMARDs eller hvor lenge man bør vente før oppstart med DMARDs hos pasienter med psoriasis, PsA eller annen revmatisk sykdom og historikk på kreft. Dette har sammenheng med at dokumentasjonsgrunnlaget for eventuell forskjell i risiko for kreft ved bruk av ulike immunsuppressiva generelt er mangelfullt, og at dokumentasjon på risiko for tilbakefall av kreft er enda mer sparsom. Dokumentasjonsgrunnlaget er dermed for tynt til at man kan gi klare evidensbaserte råd. Behandling av høyaktiv inflammatorisk sykdom er imidlertid viktig, da sykdomsaktiviteten i seg selv muligens kan påvirke kreftrisikoen. Enkelte fagmiljøer har derfor forsøkt å gi noen råd for videre behandling av psoriasis og revmatisk sykdom i slike situasjoner. Anbefalingene varierer litt mellom ulike kilder, og det synes over tid også å ha skjedd en endring fra litt mer konkrete anbefalinger til at man nå i større grad legger opp til en individuell nytte-risiko vurdering av behandlingsbehovet sett i sammenheng med tid siden kreftsykdom og prognose (1).

Nedenfor gjengis rådene i noen utvalgte forholdsvis nye retningslinjer for psoriasis og revmatisk sykdom.

Europeiske retningslinjer for psoriasis
Europeiske retningslinjer for systemisk behandling av psoriasis ved komorbiditet, som ble publisert i 2021, angir følgende for pasienter med historikk på kreft (12):

- Hos pasienter med kort tid siden kreftdiagnose anbefales topikal behandling, fototerapi (med unntak av pasienter med nylig hudkreft eller høy risiko for hudkreft) og/eller acitretin.

- Dersom overnevnte ikke gir tilstrekkelig effekt anbefales metotreksat. Det påpekes imidlertid at metotreksat muligens kan gi økt risiko for NMSC, og at man i studien til Scott og medarbeidere (nevnt ovenfor) fant økt risiko for tilbakefall av NMSC ved bruk av metotreksat.

- Hos pasienter med kreftdiagnose for under 5 år siden anbefales individuell vurdering når det gjelder eventuell oppstart med immunsuppressiva i samråd med onkolog og informert pasient, og det anbefales å respektere pasientens preferanse. Faktorer som bør tas hensyn til er krefttype, alvorlighetsgrad av denne og risiko for tilbakefall, men også sykdomsbyrde fra psoriasis hos aktuell pasient.

- Malignt melanom omtales ikke spesifikt.

Norsk veileder for psoriasis
Veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis vulgaris fra Norsk forening for dermatologi og venerologi oppdatert høsten 2021 er i stor grad basert på og i samsvar med de europeiske anbefalingene, og malignt melanom omtales ikke spesifikt (13).

Britiske retningslinjer for ikke-biologiske DMARDs ved inflammatoriske artritter
Britiske retningslinjer for bruk av ikke-biologiske DMARDs ved inflammatoriske artritter (sist oppdatert i 2016) angir at dokumentasjonen på risiko for kreft ved bruk av slike legemidler generelt er mangelfull, og at det ikke er grunnlag for å gi noen klare råd. Behandlingen bør individualiseres og tilgjengelig dokumentasjon gir ikke grunnlag for å kontraindisere ikke-biologiske DMARDs hos pasienter med historikk på kreft (bortsett fra metotreksat ved lymfoproliferativ sykdom). Hos pasienter med historikk på hudkreft bør hudlege konsulteres (14).

Europeiske retningslinjer for PsA
Den siste oppdateringen (2019) av de europeiske retningslinjene for behandling av PsA omtaler ikke bruk av metotreksat eller andre DMARDs hos pasienter med tidligere kreftsykdom (15).

Amerikanske retningslinjer for RA
I 2015-versjonen av The American College of Rheumatology sine retningslinjer for bruk av DMARDs, hos pasienter med RA ble følgende angitt hos pasienter med historikk på kreft (1):
- Hos pasienter med behandlet lymfoproliferativ sykdom anbefales rituksimab fremfor TNF-alfa-hemmere. Likeledes anbefales kombinasjon av konvensjonelle DMARDs, abatacept eller tocilizumab fremfor TNF-alfa-hemmere.

- For pasienter med historikk på hudkreft (behandlet eller ubehandlet melanom eller ikke-melanom hudkreft) anbefales konvensjonelle DMARDs fremfor biologiske legemidler og fremfor tofacitinib.

- For pasienter med historikk på solide svulster gis samme anbefaling som for pasienter uten slik historikk.

Ekspertgruppen understreket at dokumentasjonsgrunnlaget for de ulike rådene generelt var dårlig. 2012-utgaven av disse retningslinjene hadde en tidsmessig begrensing på 5 år før bruk av biologiske legemidler etter solide svulster. Videre var det da bare rituksimab som ble anbefalt hos pasienter med behandlet solid malign svulst for mindre enn 5 år siden, eller ved behandlet melanom eller lymfoproliferativ malignitet (to sistnevnte uten tidsgrense) (1).

I 2021-versjonen av disse retningslinjene angir ekspertgruppen at tilgjengelige data ikke gir holdepunkter for generelle råd om valg av DMARDs hos pasienter med historikk på kreft, inkludert både NMSC og melanom, og de etterlyser mer forskning på området. Det eneste konkrete rådet som gis gjelder tidligere lymfoproliferativ sykdom, hvor rituksimab fortsatt anbefales fremfor andre DMARDs (16).

Belgisk konsensusrapport for psoriasis
En belgisk konsensusrapport fra 2020 med praktiske råd for bruk av systemiske legemidler mot psoriasis hos pasienter med komorbiditet, herunder malignitet, anbefaler metotreksat som et av førstevalgene hos pasienter med melanom. Det understrekes imidlertid at dokumentasjonsgrunnlaget for rådene generelt er mangelfullt, og vi vil også påpeke at denne konsensusrapporten kom før den ovenfor nevnte metaanalysen ble publisert (17).

Nylig publisert oversiktsartikkel
En internasjonal forfattergruppe har nylig publisert en oversiktsartikkel om risiko for melanom ved bruk av immunmodulerende legemidler. De angir at dokumentasjon for metotreksat er motstridende, og at det dermed er vanskelig å trekke noen sikker konklusjon om risiko ved bruk av dette legemidlet hos pasienter med historikk på melanom. På grunn av de motstridende dataene anbefaler de at man for sikkerhets skyld unngår bruk av metotreksat hos pasienter med historikk på invasiv melanom, og dersom man ikke kan unngå det bør pasienten følges med kontroll hos hudlege hver 6. måned (4).

1. RELIS database 2019; spm.nr. 5836, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Geller S, Xu H et al. Malignancy risk and recurrence with psoriasis and its treatments: a concise update. Am J Clin Dermatol 2018; 19(3): 363-75.
3. Vaengebjerg S, Skov L et al. Prevalence, incidence, and risk of cancer in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2020; 156(4): 421-9.
4. Zheng YJ, Ho W et al. Melanoma risk during immunomodulating treatment. Melanoma Res 22. august 2022 (online ahead of print).
5. Yan MK, Wang C et al. Association Between low-dose methotrexate exposure and melanoma: A systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 31. august 2022 (online ahead of print).
6. Berge LAM, Andreassen BK et al. Use of immunomodulating drugs and risk of cutaneous melanoma: A nationwide nested case-control study. Clin Epidemiol 2020; 12: 1389-401.
7. RELIS database 2018; spm.nr. 5349, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
8. deShazo R, Soltani-Arabshahi R et al. Non-melanoma skin cancer risk among patients in the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Drugs Dermatol 2019; 18(10): 1059-60.
9. Haugaard JH, Egeberg A. Do we need to fear methotrexate? Br J Dermatol 2020; 183(4): 608-9.
10. Scott FI, Mamtani R et al. Risk of nonmelanoma skin cancer associated with the use of immunosuppressant and biologic agents in patients with a history of autoimmune disease and nonmelanoma skin cancer. JAMA Dermatol 2016; 152(2): 164-72.
11. Polesie S, Gillstedt M et al. Methotrexate treatment in patients with a history of cutaneous melanoma and the risk of a consecutive primary melanoma: A national retrospective registry-based cohort study. J Am Acad Dermatol 2017; 77(1): 161-3.
12. Nast A, Smith C et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Part 2: specific clinical and comorbid situations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35(2): 281-317.
13. Norsk forening for dermatologi og venerologi. Veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis vulgaris. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-forening-for-dermatologi-og-venerologi/fag/behandlingsanbefalinger/ (Sist oppdatert: september 2021).
14. Ledingham J, Gullick N et al. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology 2017; 56(6): 865-8.
15. Gossec L, Baraliakos X et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 700-12.
16. Fraenkel L, Bathon JM et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021; 73(7): 924-39.
17. Lambert JLW, Segaert S et al. Practical recommendations for systemic treatment in psoriasis in case of coexisting inflammatory, neurologic, infectious or malignant disorders (BETA-PSO: Belgian Evidence-based Treatment Advice in Psoriasis; part 2). J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34(9): 1914-23.